普瑞巴林（PGB）主要用于糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后神经痛的治疗，以及成年患者部分性癫痫发作的辅助治疗。Obermann 等报道将 PGB 用于治疗原发性三叉神经痛（PTN），但国内临床应用研究较少。本研究采用 PGB 治疗 PTN，观察患者血浆 SP 、b-EP 及疼痛视觉模拟评分（VAS）的变化，以了解 PGB 治疗 PTN 的疗效和安全性。
资料与方法
1. 一般资料
纳入121 例病例，诊断标准参照 2004 年国际头痛学会分类委员会 PTN 诊断标准。
入选标准：（1）初次发病的 PTN 患者，病程超过 3 个月，年龄 ＞18 岁，诊断依据典型的临床表现；（2）神经系统检查无阳性体征；（3）有明确的扳机点；（4）头颅MRI检查除外颅内肿瘤、血管畸形等继发性病因。
排除标准：（1）患有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重疾病或精神病，影响对其疗效或安全性评估；（2）有显著临床意义的实验室检查结果异常（如血白细胞少于 4000×109个/L，血钠 ＜135 mmol/L）；（3）正在服用与卡马西平（CBZ）有相互作用的药物（如单胺氧化酶抑制剂、避孕药）；（4）已采用过药物、电凝、手术等使神经纤维破坏，功能丧失者；（5）妊娠或哺乳期妇女，或过敏体质及已明确对 PGB 和 CBZ 过敏者。
使用数字法随机分为 PGB 组 59 例和 CBZ 组 62 例。PGB 组男 25 例，女 34 例，年龄 27-85（57±7）岁，疼痛部位：左侧 32 例，右侧 27 例。病程3-16（7±4）个月。治疗前 VAS 评分（5.1±1.3）分。CBZ 组男 24 例，女 38 例，年龄 30-82（57±7）岁，疼痛部位：左侧 29 例，右侧 33 例。病程 3-18（7±3）个月。治疗前 VAS 评分（4.9±1.1）分。两组间性别、年龄、病程及治疗前 VAS 评分比较差异无统计学意义。
2. 给药方法
PGB 组：用药为 PGB 胶囊。第 1 周，每天服 2 次，每次 75mg，连续使用至第 1 周末；第 2 周，每日总剂量增至目标剂量即 300mg，分 2 次服用；第 3-4 周，每天总量 300-600mg，当每天 300mg 只能部分缓解神经痛时，在患者能够耐受的前提下，才可加药至每天 600mg，分 2 次服用，每次 300mg，直至第 4 周末。
CBZ组：用药为 CBZ 片。第 1 天服 2 次，每次 100mg；第 2 天起增加至 3 次，连续使用 1 周；第 2 周根据患者用药反应及耐受性，逐渐增量至每日总量 600-900 mg，分 3 次服，连用至第 2 周末；如患者可耐受，可维持每日总量 900mg 至第 4 周末。
3. 疗效判定标准
疼痛缓解度[（治疗前 VAS-治疗后 VAS）/治疗前 VAS ]按 4 级判断分为：（1）痊愈：疼痛缓解度达 100% ；（2）显效：疼痛缓解度 ≥75 %；（3）有效：75% > 疼痛缓解度 ≥50% ；（4）无效：疼痛缓解度<50% 。对因故中断治疗，未完成观察指标者，作为脱落病例。
4. 血浆SP和b-EP水平检测
两组患者均在 08:00-09:00 空腹于给药前刺激扳机点后迅速采取患侧颈外静脉血标本 2 份各 3mL 置入预冷的含 0.5 mol/L 乙二胺四乙酸二钠 30mL 和抑肽酶 1500kIU的试管中，4℃、3000 r/min 离心 15min（离心半径 16cm），分离血浆置 -70℃ 储存待测，以放免法测定血浆 SP 和 b-EP。两组在研究终点采集第 2 次的血样标本。
5. 不良反应观测
一般体检项目：血、尿、便常规，心电图、肝肾功能、电解质。全身症状、饮食、睡眠及大小便等。
6. 统计学分析
由于不良反应提前终止的受试者，计入安全性统计。所得资料全部输入 SPSS15 数据库。计量资料用 `x±S表示，组内治疗前后比较行配对 t 检验；组间比较分别计算出两组药物治疗前后的差值，形成 2 个新样本，再采用完全随机设计两样本均数比较的 t 检验；等级资料采用 Ridit 分析。P<0.05 为差异有统计学意义。
结果
1. 疗效比较
两组间总有效率经统计学分析有显著性差异（P<0.05），说明 PGB 组疗效优于 CBZ 组（表1）。
表 1. 两组患者治疗后疗效比较（例）
注：u=2.0311，P<0.05
2. 血浆 SP 和 b-EP 变化
治疗后两组 SP 均呈下降趋势，但 PGB 组下降更明显，与 CBZ 组比较差异有统计学意义（P<0.05）。治疗后两组 b-EP 均呈上升趋势，但 PGB 组上升更明显，与 CBZ 组比较差异有统计学意义（P<0.05）（表2）。
表 2. 两组患者治疗前后血浆 SP 和 b-EP 的比较（` x±s ，ng/L）
注：两组治疗后血浆 SP 的比较，t=2.17， aP<0.05；两组治疗后血浆 b-EP 的比较，t=2.23， bP<0.05。
3. 两组安全性比较
CBZ 组不良反应发生率为 58.1%（36/62），严重不良反应脱落 4 例，其中共济失调 2 例，粒细胞减少 1 例，多形红斑 1 例。PGB 组不良反应发生率为 30.5%（18/59），无脱落病例，最常见的不良反应是头晕、嗜睡、外周水肿和口干，绝大多数不良反应是短时轻中度的，可耐受。
讨论
PTN 是头面部的疼痛常见疾病，其发病率为 0.4% -0.5% ，中老年发病率较高，40 岁以上患者占 70%-80%。迄今PTN 病因和发病机制仍不甚明确，存在许多学说，如中枢神经病变学说、微血管压迫学说、周围神经脱髓鞘学说、骨性压迫学说及点火假说等。随着研究的进展，人们逐渐发现了越来越多的神经肽与 PTN 的密切关系，研究的重点放在神经肽作为神经递质或调质在 PTN 发病机制中的作用。
SP 作为疼痛传递的神经递质，将痛觉信息传入中枢，经神经反射诱发 PTN 发作，随 SP 耗竭疼痛消失。在外周 SP 还可引起血管扩张、血浆渗出、腺体分泌和平滑肌收缩，刺激各种炎性介质释放，导致致痛、致炎物质积聚，进一步刺激伤害性信息的传入纤维，待 SP 合成到一定程度时再次爆发疼痛。b-EP 是对疼痛传导起调节作用的抑制性神经递质，可抑制 SP 的释放，抑制初级感觉神经元至脊髓和三叉丘系的痛觉传递。
本文发现血浆 b-EP 水平与治疗后患者疼痛的改善同步升高，SP 水平与疼痛的改善反向同步下降。这也提示 SP 和 b-EP 是 PTN 发病中重要的神经递质，其治疗前后的变化可间接反映 PGB 的疗效。有研究表明 PGB 可能通过抑制中枢神经系统钙通道的 a2-d亚基 ，减少钙离子内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和 SP 等兴奋性神经递质释放，增加神经性 GABA 的水平控制神经性疼痛，并有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。
PGB 组血浆 b-EP 水平升高及 SP 水平下降较 CBZ 组明显 ，说明 PGB 疗效优于 CBZ，这与临床观察疗效一致。PGB 组疗效优于 CBZ 组，一方面因为其与 a2-d 蛋白结合后使兴奋性神经递质释放减少；另一方面，PGB 有抗焦虑作用，可改善患者因疼痛所致焦虑状态，提高患者疼痛感受阈值。从而使其疗效优于 CBZ。
1962 年，Blom 首先用 CBZ 治疗 PTN，此后 CBZ 成为治疗本病的首选药，疗效肯定，但不良反应较多。严重者引起再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、剥脱性皮炎、Steven-Johnson 综合征、肝肾损害、眩晕、共济失调、心律失常及心功能衰竭，常使患者不能坚持用药而影响疗效。
本次观察中 PGB 组不良反应发生率明显低于 CBZ 组，大多数不良反应是轻中度，持续时间短，最常见的是头晕、嗜睡、外周水肿和口干，与文献报道一致。曲彩红等报道 1 例使用 PGB 后出现畏寒、发热、头晕、意识模糊、乱语伴血小板减少，这些不良反应并不常见，但亦予重视。总体而言，PGB 不良反应少，与其如下代谢特点有关：在体内不与血浆蛋白结合。约 98.8% 原型从尿中排泄，无蓄积现象，与其他药物无明显相互作用。
综上，PGB 治疗 PTN 安全有效。
文章摘自《中国医院药学杂志》2013 年第 33 卷第 14 期 P1178-1180
文章作者：熊勋波 杨涛 邓刚 成祥林 陈燕 向明清
