平衡血浆神经肽水平在三叉神经痛治疗中的作用

2015-07-15 09:30 来源:中国医院药学杂志 作者:熊勋波等
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普瑞巴林(PGB)主要用于糖尿病性外周神经痛、带状疱疹后神经痛的治疗,以及成年患者部分性癫痫发作的辅助治疗。Obermann 等报道将 PGB 用于治疗原发性三叉神经痛(PTN),但国内临床应用研究较少。本研究采用 PGB 治疗 PTN,观察患者血浆 SP 、b-EP 及疼痛视觉模拟评分(VAS)的变化,以了解 PGB 治疗 PTN 的疗效和安全性。

资料与方法

1. 一般资料 

纳入121 例病例,诊断标准参照 2004 年国际头痛学会分类委员会 PTN 诊断标准。

入选标准:(1)初次发病的 PTN 患者,病程超过 3 个月,年龄 >18 岁,诊断依据典型的临床表现;(2)神经系统检查无阳性体征;(3)有明确的扳机点;(4)头颅MRI检查除外颅内肿瘤、血管畸形等继发性病因。

排除标准:(1)患有心脑血管、肝、肾和造血系统等严重疾病或精神病,影响对其疗效或安全性评估;(2)有显著临床意义的实验室检查结果异常(如血白细胞少于 4000×109个/L,血钠 <135 mmol/L);(3)正在服用与卡马西平(CBZ)有相互作用的药物(如单胺氧化酶抑制剂、避孕药);(4)已采用过药物、电凝、手术等使神经纤维破坏,功能丧失者;(5)妊娠或哺乳期妇女,或过敏体质及已明确对 PGB 和 CBZ 过敏者。

使用数字法随机分为 PGB 组 59 例和 CBZ 组 62 例。PGB 组男 25 例,女 34 例,年龄 27-85(57±7)岁,疼痛部位:左侧 32 例,右侧 27 例。病程3-16(7±4)个月。治疗前 VAS 评分(5.1±1.3)分。CBZ 组男 24 例,女 38 例,年龄 30-82(57±7)岁,疼痛部位:左侧 29 例,右侧 33 例。病程 3-18(7±3)个月。治疗前 VAS 评分(4.9±1.1)分。两组间性别、年龄、病程及治疗前 VAS 评分比较差异无统计学意义。

2. 给药方法 

PGB 组:用药为 PGB 胶囊。第 1 周,每天服 2 次,每次 75mg,连续使用至第 1 周末;第 2 周,每日总剂量增至目标剂量即 300mg,分 2 次服用;第 3-4 周,每天总量 300-600mg,当每天 300mg 只能部分缓解神经痛时,在患者能够耐受的前提下,才可加药至每天 600mg,分 2 次服用,每次 300mg,直至第 4 周末。

CBZ组:用药为 CBZ 片。第 1 天服 2 次,每次 100mg;第 2 天起增加至 3 次,连续使用 1 周;第 2 周根据患者用药反应及耐受性,逐渐增量至每日总量 600-900 mg,分 3 次服,连用至第 2 周末;如患者可耐受,可维持每日总量 900mg 至第 4 周末。

3. 疗效判定标准

疼痛缓解度[(治疗前 VAS-治疗后 VAS)/治疗前 VAS ]按 4 级判断分为:(1)痊愈:疼痛缓解度达 100% ;(2)显效:疼痛缓解度 ≥75 %;(3)有效:75% > 疼痛缓解度 ≥50% ;(4)无效:疼痛缓解度<50% 。对因故中断治疗,未完成观察指标者,作为脱落病例。

4. 血浆SP和b-EP水平检测

两组患者均在 08:00-09:00 空腹于给药前刺激扳机点后迅速采取患侧颈外静脉血标本 2 份各 3mL 置入预冷的含 0.5 mol/L 乙二胺四乙酸二钠 30m和抑肽酶 1500kIU的试管中,4℃、3000 r/min 离心 15min(离心半径 16cm),分离血浆置 -70℃ 储存待测,以放免法测定血浆 SP 和 b-EP。两组在研究终点采集第 2 次的血样标本。

5. 不良反应观测

一般体检项目:血、尿、便常规,心电图、肝肾功能、电解质。全身症状、饮食、睡眠及大小便等。

6. 统计学分析 

由于不良反应提前终止的受试者,计入安全性统计。所得资料全部输入 SPSS15 数据库。计量资料用 `x±S表示,组内治疗前后比较行配对 t 检验;组间比较分别计算出两组药物治疗前后的差值,形成 2 个新样本,再采用完全随机设计两样本均数比较的 t 检验;等级资料采用 Ridit 分析。P<0.05 为差异有统计学意义。

结果

1. 疗效比较

两组间总有效率经统计学分析有显著性差异(P<0.05),说明 PGB 组疗效优于 CBZ 组(表1)。

表 1. 两组患者治疗后疗效比较(例)图1.jpg
注:u=2.0311,P<0.05

2. 血浆 SP 和 b-EP 变化 

治疗后两组 SP 均呈下降趋势,但 PGB 组下降更明显,与 CBZ 组比较差异有统计学意义(P<0.05)。治疗后两组 b-EP 均呈上升趋势,但 PGB 组上升更明显,与 CBZ 组比较差异有统计学意义(P<0.05)(表2)。

表 2. 两组患者治疗前后血浆 SP 和 b-EP 的比较(` x±s ,ng/L
8.png
注:两组治疗后血浆 SP 的比较,t=2.17, aP<0.05;两组治疗后血浆 b-EP 比较,t=2.23, bP<0.05。

3. 两组安全性比较

CBZ 组不良反应发生率为 58.1%(36/62),严重不良反应脱落 4 例,其中共济失调 2 例,粒细胞减少 1 例,多形红斑 1 例。PGB 组不良反应发生率为 30.5%(18/59),无脱落病例,最常见的不良反应是头晕、嗜睡、外周水肿和口干,绝大多数不良反应是短时轻中度的,可耐受。

讨论

PTN 是头面部的疼痛常见疾病,其发病率为 0.4% -0.5% ,中老年发病率较高,40 岁以上患者占 70%-80%。迄今PTN 病因和发病机制仍不甚明确,存在许多学说,如中枢神经病变学说、微血管压迫学说、周围神经脱髓鞘学说、骨性压迫学说及点火假说等。随着研究的进展,人们逐渐发现了越来越多的神经肽与 PTN 的密切关系,研究的重点放在神经肽作为神经递质或调质在 PTN 发病机制中的作用。

SP 作为疼痛传递的神经递质,将痛觉信息传入中枢,经神经反射诱发 PTN 发作,随 SP 耗竭疼痛消失。在外周 SP 还可引起血管扩张、血浆渗出、腺体分泌和平滑肌收缩,刺激各种炎性介质释放,导致致痛、致炎物质积聚,进一步刺激伤害性信息的传入纤维,待 SP 合成到一定程度时再次爆发疼痛。b-EP 是对疼痛传导起调节作用的抑制性神经递质,可抑制 SP 的释放,抑制初级感觉神经元至脊髓和三叉丘系的痛觉传递。

本文发现血浆 b-EP 水平与治疗后患者疼痛的改善同步升高,SP 水平与疼痛的改善反向同步下降。这也提示 SP 和 b-EP 是 PTN 发病中重要的神经递质,其治疗前后的变化可间接反映 PGB 的疗效。有研究表明 PGB 可能通过抑制中枢神经系统钙通道的 a2-d亚基 ,减少钙离子内流,从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素和 SP 等兴奋性神经递质释放,增加神经性 GABA 的水平控制神经性疼痛,并有效治疗神经损伤后的自发性疼痛。

PGB 组血浆 b-EP 水平升高及 SP 水平下降较 CBZ 组明显 ,说明 PGB 疗效优于 CBZ,这与临床观察疗效一致。PGB 组疗效优于 CBZ 组,一方面因为其与 a2-d 蛋白结合后使兴奋性神经递质释放减少;另一方面,PGB 有抗焦虑作用,可改善患者因疼痛所致焦虑状态,提高患者疼痛感受阈值。从而使其疗效优于 CBZ。

1962 年,Blom 首先用 CBZ 治疗 PTN,此后 CBZ 成为治疗本病的首选药,疗效肯定,但不良反应较多。严重者引起再生障碍性贫血、粒细胞缺乏、剥脱性皮炎、Steven-Johnson 综合征、肝肾损害、眩晕、共济失调、心律失常及心功能衰竭,常使患者不能坚持用药而影响疗效。

本次观察中 PGB 组不良反应发生率明显低于 CBZ 组,大多数不良反应是轻中度,持续时间短,最常见的是头晕、嗜睡、外周水肿和口干,与文献报道一致。曲彩红等报道 1 例使用 PGB 后出现畏寒、发热、头晕、意识模糊、乱语伴血小板减少,这些不良反应并不常见,但亦予重视。总体而言,PGB 不良反应少,与其如下代谢特点有关:在体内不与血浆蛋白结合。约 98.8% 原型从尿中排泄,无蓄积现象,与其他药物无明显相互作用。

综上,PGB 治疗 PTN 安全有效。

文章摘自《中国医院药学杂志》2013 年第 33 卷第 14 期 P1178-1180
文章作者:熊勋波 杨涛 邓刚 成祥林 陈燕 向明清

编辑: 喻信花

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