带状疱疹后神经痛（PHN）是临床较常见的一种神经病理性疼痛，指急性带状疱疹临床治愈后持续疼痛超过1个月者或急性期后阵发性疼痛超过3个月（即出疹开始4个月）者。PHN的疼痛性质主要为皮肤的自发性刀割样或闪电样发作痛，常伴有持续性的烧灼感以及局部皮肤的痛觉超敏，并导致患者焦虑、抑郁、睡眠时间缩短等，严重影响其生活质量。
目前治疗PHN方法首选药物治疗，包括非甾体消炎药、抗抑郁药、麻醉性镇痛药等，虽有一定的疗效，但副作用较多，且长期效果不理想。普瑞巴林是一种新型抗惊厥药，具有镇痛、抗惊厥、抗焦虑，以及调节睡眠的功能，于2010年7月获我国CFDA批准用于治疗PHN。为进一步探讨普瑞巴林治疗PHN的有效性和安全性，研究者于2010年12月-2011年9月进行普瑞巴林、卡马西平治疗PHN的临床随机对照观察。
资料和方法
1. 一般资料
本文研究所选对象为到研究者所在疼痛科就诊治疗的PHN患者80例。入选标准：年龄大于50岁，且小于80岁，男女不限；符合IASP的PHN诊断标准；视觉模拟评分≥6分。排除标准：无带状疱疹病史和体征；诊断不明确的疼痛病；有神经系统疾病、血液病及肝肾功能不全、各项化验指标超出正常值15%者。
2. 治疗方法
治疗组：治疗第1天口服普瑞巴林75mg，第2天增至150mg（一次一粒，早晚各一粒），总共接受4周的药物治疗。
对照组：治疗第1天于晚睡前口服卡马西平100mg；第2天口服2次，每次100mg；第3天起增加至3次，每次100mg，连续使用1周。1周后逐渐增量至每日总量600mg，分2-3次服用，连用至第4周末。
两组停药标准：严重不良反应；用药中出现其他严重疾病；病人或家属要求停药；无效。
3. 观察指标
1）疼痛指标评定：采用视觉模拟评分(VAS)，评估患者治疗前及治疗后1、2、3、4周疼痛程度。由患者本人对疼痛进行自我评定，即以一条直线为标尺（一般长为10cm），一端代表无痛，另一端代表剧痛，患者根据其疼痛感受程度，在直线上的相应部位作记号，无痛端至记号间的距离即为痛觉评分。
疗效评价按疼痛缓解度判断分无效（未缓解+轻度缓解，VAS值下降<50%）、有效（中度缓解，VAS值下降>50%）、显效（明显缓解+完全缓解，VAS值下降>75%）三级。以各组显效+有效患者占完成实验患者的比率为有效率。在研究人员指导下均由患者本人填McGill疼痛问卷简表(SF-MPQ)，其总分值：0-45。
2）睡眠质量评定：采用持续睡眠时间(h)，评估治疗前及治疗后1、2、3、4周患者的睡眠质量。在研究人员指导下，由患者本人填表记录1d内持续睡眠时间。
3）生活质量评定：采用中国版生活质量量表(SF-36)对治疗组和对照组患者进行测评，评价患者用药前和用药后4周生活质量情况。所有量表在研究人员指导下均由患者本人填表评估，尽量减少主观因素，并全部收回。
4）不良反应记录：观察治疗组和对照组开始治疗后出现的药物不良反应，包括嗜睡、头晕、恶心呕吐、共济失调、外周性水肿等，并由患者或家属随时记录。如果出现严重不良反应则立即停药，并作相应处理。
结果
参加本研究患者80例，按随机数字表进行分组，分为治疗组和对照组。卡方检验表明，两组患者的性别、年龄、病程以及疼痛程度(VAS)等，差异均无显著性，具有可比性。
表1 两组患者临床资料比较（`x±s）
1. 疼痛指标及疗效评定
治疗组镇痛起效最低剂量为75mg，维持镇痛有效剂量为每日150mg。在服药4周后，平均疼痛分数较治疗前减少3-5分，有效率达60%-80% 。对照组最低镇痛起效量为300mg，而当每日有效镇痛剂量在600mg时，VAS值下降趋势才与治疗组基本相似。两组VAS值较基础值均有显著降低，并且具有剂量依赖性，但在治疗后1-4周的同时间点，治疗组VAS值较对照组明显低（表2），提示治疗组镇痛效果优于对照组。
表2 两组患者VAS值的变化
注：与服前药相比，*P<0.05，与对照组比较#P<0.05
2. 睡眠及生活质量及MPQ评分
在服药4周后，治疗组和对照组持续睡眠时间分别为(5.52±0.59)h和(4.23±0.48)h，两组均较服药前显著延长，但在改善睡眠时间的程度上治疗组明显优于对照组（表3）。SF-36生活质量评分上，除躯体功能外，其他七个领域，治疗组与治疗前及对照组治疗后相比，评分差异均有统计学意义（表4）。MPQ的总分值，两组分别降至4.17±3.74和7.13 ±4.25，组间差异有显著性（表5）。
表3 持续睡眠时间的变化（`x±s）
注：与服前药相比，*P<0.05，与对照组比较#P<0.05
表4 治疗前后生活质量改善比较（`x±s）
注：与治疗前相比，*P<0.05，与对照组比较#P<0.05
表5 两组治疗前后SF-MPQ分值的改变
注：与治疗前相比，*P<0.05，组间比较#P<0.05
3. 不良反应
两组均会出现嗜睡、眩晕、恶心呕吐、共济失调以及外周性水肿等不良反应，治疗组患者以嗜睡(27.5%)、眩晕(25%)及外周性水肿(22.5%)为主，且多为一过性，1-2周内可消失。对照组以恶心(57.5%)及眩晕(62.5%)多见，均出现在加量及过量时，且在高龄患者中发生率较高。结果表明治疗组不良反应发生率明显低于对照组，差异有统计学意义。
讨论
带状疱疹后神经痛是一种常见的慢性病理性神经痛，是带状疱疹最常见的并发症，50岁以上的带状疱疹患者在伴发疼痛后，有20%-50%患者可发展为顽固性疼痛，一般病史均长达3-5年。PHN的疼痛通常很严重，临床表现为自发性闪电样疼痛、刀割样疼痛、烧灼样疼痛，常伴有痛觉超敏及感觉异常，从而使患者睡眠时间缩短，情绪、心理异常，严重影响其生活质量。
目前PHN的发病机制尚未完全明确，主要有以下四点：
(1)伤害性感受器病理敏感化，中枢发生继发性改变，脊髓处于较高激惹状态，一些机械感受器传人的冲动（如轻触觉）变成痛觉信号。
(2)痛觉超敏皮肤区伤害性感受器被选择性削弱，痛、温觉严重受抑制，而运动机械性痛觉超敏。
(3)神经干持续性的炎症反应使初级传人感受器产生异位电活动并导致自发性疼痛和痛觉超敏。
(4)神经受损后，交感系统的活动可进一步引发致敏伤害感受器的活动，增强痛觉和痛觉超敏。
另外，有研究人员从离子水平研究PHN发病机制发现，被带状疱疹病毒感染的鼠神经细胞内钙离子浓度明显增加，神经元对去甲肾上腺素的反应性也增高。目前PHN治疗即以针对以上发病机制，改善上述临床症状为目标。
PHN的治疗以药物治疗为首选，其中包括非甾体类消炎镇痛药、三环类抗抑郁药、麻醉性镇痛药等，有一定效果但长期疗效不佳，且能有效缓解痛觉过敏，改善患者睡眠及生活质量。抗癫痫药作为钙离子通道调节剂在治疗带状疱疹后神经痛方面具有独特优势，常用的传统药物包括卡马西平、苯妥英钠等，新一代抗癫痫药有加巴喷丁、普瑞巴林等。
普瑞巴林于2010年获我国CFDA批准用于治疗PHN，目前文献报告使用普瑞巴林的治疗剂量150-600 mg/d，不同剂量之间在疗效上无太大差别，且随剂量的加大不良反应增加。考虑到国内老年病人的耐受性，本试验选用150 mg/d作为治疗剂量。
本实验结果显示，治疗组患者服用普瑞巴林镇痛起效最低剂量为75mg/d，维持剂量150mg/d，治疗开始2-3天后，疼痛即得到有效缓解，局部皮肤的痛觉超敏及感觉异常亦减轻，治疗4周后，患者睡眠及生活质量得到明显提高。这可能与普瑞巴林作用机制有关。
目前研究认为其治疗PHN的机制是，作为神经递质GABA的一种类似物，可抑制中枢神经系统电压依赖性钙通道的一种亚基a2-d蛋白，减少Ca2+内流，从而减少谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质、多巴胺等兴奋性神经递质的释放，从而有效治疗神经损伤后的自发性痛、痛觉超敏及感觉异常。
同时它还能有效缓解焦虑，调节睡眠，打破了PHN患者严重疼痛-抑郁-睡眠障碍-严重疼痛的恶性循环。对照组服用卡马西平剂量达到400~600mg/d后，平均疼痛评分开始降低，至第二周末疼痛有明显缓解，睡眠质量得到改善，但疼痛缓解程度低于治疗组，结果表明普瑞巴林治疗PHN的临床疗效显著优于传统药物卡马西平。
本实验中，治疗组患者服用普瑞巴林后最常见的不良反应为嗜睡、眩晕，这可能与其改变神经递质传递，从而引起各种中枢神经系统的不良反应有关。
一项多中心随机双盲试验治疗173例疱疹后神经痛患者的研究中，分别给予普瑞巴林300mg/d和600 mg/d，并与安慰剂进行对照，研究结果显示，眩晕的发生率分别为32.7%和36.7%，显著高于本实验的发生率25% ，据此推测不良反应的发生呈剂量依赖性。但大多数不良反应均为轻到中度，2-3周内可自行消失，无需特殊处理。由于PHN患者需要长期治疗，且普瑞巴林不经肝脏代谢，主要由肾脏以原形经尿排泄，所以应注意，用于老年且肾功能减退或功能不全者时，应适当减少服用剂量，避免可能出现的药物蓄积而加重不良反应。
因此，综上所述，普瑞巴林可有效缓解带状疱疹后神经痛，显著改善睡眠及生活质量，患者对药物耐受性良好。
文章摘自《安徽医药杂志》2012年8月第16卷第8期P1146-1148
文章作者：文怀昌 赵家贵 赵丽 朱本藩 程先青 陈家骅
