近期，Neurology 杂志发表了由美国路易斯威尔登大学 Bonda 教授报道的一例患者，其以双下肢痉挛伴平衡功能障碍为主要表现，作者通过详细的临床推理过程最终明确了诊断。
第一部分：
患者女性，28 岁，既往有哮喘、糖尿病和肥胖病史，3 年前右腿骨折并进行了手术和康复治疗。自此之后患者自觉行走功能下降并且平衡功能减退。患者经常摔倒，会被小的障碍物绊倒，在不平的路面行走就会摔跤；就诊前 6 个月内曾摔倒过 3 次。患者骨折之前曾行胃束带减肥手术，体重下降了 100 磅。
否认其他症状，无神经系统疾病家族史。体格检查示右足下垂、双下肢张力增高、反射活跃、巴氏征（+）；双侧踝阵挛阳性。行走步态较宽，直线连足行走困难，跟膝胫试验欠稳准。其他神经系统体格检查正常。
思考：
1. 根据患者症状和体征，如何定位？
2. 此时的鉴别诊断应考虑哪些？
第二部分：
双下肢痉挛、反射活跃以及病理征阳性均为上运动神经元病变的特征。患者上肢检查正常，因此低位颈髓或胸髓病变基本排除。共济失调步态可由感觉性共济失调引起，但患者感觉检查正常因此可排除。没有四肢性共济失调或者眼动和语言异常，因此小脑病变不太可能。另外需要排除由于脊髓压迫导致的结构异常，其他脊髓病变的病因还包括自身免疫性、营养缺乏、感染或炎症性。
需要考虑自身免疫性和炎症性疾病，比如多发性硬化、系统性红斑狼疮、干燥综合征以及乳糜病等。代谢和感染性脊髓病变包括维生素 B12、维生素 E 和铜缺乏，HIV 等。尽管患者缺乏阳性家族史，也需要考虑遗传性疾病，比如脊髓小脑共济失调或者遗传性痉挛性截瘫（HSP）。
实验室检查示患者存在小细胞贫血，HB 为 9.1 g/dl，自身抗核抗体滴度增高为 1：320，其他自身抗体正常。脑脊液检查正常。神经电生理检查显示右侧腓总神经神经源性损害，可能与患者右腿骨折相关。头颅 MRI 检查正常。
思考：
如需明确诊断下一步需要进行什么检查？
第三部分：
患者进行基因检测，显示 SPG11（编码 spatacsin 蛋白）基因突变，符合 HSP 诊断。患者转诊至血液科进行贫血评估和治疗，认为可能与月经过多相关，开始补铁治疗。但是贫血症状无好转，进一步检查显示便血。再次转诊至消化科进行结肠镜检查显示乙状结肠腺癌，并伴肝转移。给予新辅助化疗治疗。
思考：
1. 患者的癌症与 HSP 之间有相关性吗？
2. 应该给予何种治疗？
第四部分：
本例患者的结直肠癌可能与 HSP 诊断无关。有意思的是，SPG20 启动子过甲基化是结直肠癌的一个生物标志物。SPG20 负责编码 spartin 蛋白，SPG20 启动子过甲基化会导致 spartin 蛋白表达下调，导致细胞分裂中止，后者被认为与肿瘤的发生有关。
目前为止，HSP 没有可治愈的方法。通常采用肌松剂缓解痉挛症状，对症治疗的方法包括口服或鞘内注射巴氯芬、替扎尼定、硝苯呋海因等。某些患者采用肉毒毒素注射治疗有效。随着病情进展，推荐物理治疗和步态辅助治疗。经皮腓总神经刺激术可能有效。本例患者采用巴氯芬和物理治疗后症状有所改善。
小结
HSP 是一组临床和遗传学均存在异质性的疾病。目前为止约有 50 多种基因型。从临床角度，HSP 被分为复杂型（有并发症）和简单型（无并发症）。简单型主要表现为进行性痉挛、不同程度的肢体力弱以及一定程度上脊髓背核受累。而复杂型会伴有其他神经系统异常，比如认知功能障碍和共济失调等。
HSP 最常见的临床表现是进行性下肢痉挛和不同程度的力弱。股四头肌、股内收肌、腓肠肌、比目鱼肌等痉挛最明显，可伴有不同程度的感觉症状。主要的病理特征是皮质脊髓束和薄束远端的退行性变。从分子水平来说，HSP 蛋白在线粒体错误折叠蛋白的清除、轴突转运、脂质合成代谢和分布以及 DNA 修复方面发挥重要作用。
SPG11 是 HSP 最常见的常染色体隐性遗传类型，是由于染色体 15q spatacsin 基因突变所致，从临床方面看，是属于复杂型 HSP 的一种。本例患者中，腓总神经病变可能是继发于骨折和手术损伤而不是 HSP 的表现。HSP 患者的脊髓 MRI 成像可显示明显的萎缩，尤其是 SPG6 和 SPG8，这是 HSP 的常染色体显性遗传的类型。SPG11 的患者头颅 MRI 成像可显示胼胝体变薄。
