本文通过几个病例，手把手教你面对疑难病例应如何思维、应对。病例非常精彩，作者为四川大学华西医院神经内科赵璧、商慧芳、郑洪波、周东等，由 @AMORST 首发丁香园神经版块。一起来挑战下：
下列 3 例患者，均为同一个疾病。
临床分析第 1 步：获取信息
患者 1
60 岁男性患者，于 46 岁时发音逐渐不清。至 57 岁时，患者行走时左脚变得拖曳，此后行走状况逐渐恶化加重。59 岁时，患者出现进行性吞咽困难。患者于 60 岁时至医院就诊。神经查体示：失音（aphonia）、强哭强笑、吞咽困难等假性球麻痹体征；四肢轻瘫、以左侧肢体为重；四肢呈痉挛性肌张力增高；双侧 Babinski 征阳性；躯干等中轴结构肌强直，运动迟缓，可见后退步态（retropulsion），但并未发现震颤和腭肌阵挛；因痉挛性四肢瘫而只能借助轮椅活动，因此无法准确判定是否存在小脑性共济失调；但双眼可见凝视诱发性眼震。
既往史：此前数年曾遭遇车祸，双侧额部均有脑挫伤，以左侧为重。
家族史：无特殊。
实验室检查：血液学及免疫学检查、尿便常规、铜蓝蛋白、脑脊液检查，均无明显异常。
脑部 MRI 检查结果，见图 1。
图 1. A—F：轴位 T2 像 ； 图 G：轴位 T 像；图 H—I：轴位 FLAIR 像；图 J：冠位 FLAIR 像；图 K—L：矢位 T1 像（附注：MRI 图中双侧额部病灶（以左侧为重），系此前车祸的脑挫伤所致）
获取信息：
1. 中年男性，成人晚期起病，缓慢进展性病程。
2. 核心症状体征：假性球麻痹（pseudobulbar palsy） + 锥体束受损症状体征（pyramidal involvement）——鉴别点：无自主神经功能障碍，不同于多系统萎缩（MSA）；无眼球垂直运动麻痹，不同于进行性核上性麻痹（PSP）
3. 核心影像表现：
（1）延髓明显萎缩（图 A）
（2）小脑轻度萎缩（图 A、图 B）
（3）脑桥基底部萎缩不明显，相对较丰满（图 B）
鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）常见的脑桥萎缩，且未见多系统萎缩（MSA）脑桥腹侧的「十字征（hot cross bun sign）」
（4）颈髓亦可见明显萎缩，延髓明显萎缩，中脑被盖部亦明显萎缩，但脑桥基底部无明显萎缩（图 L、图 C）
鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会出现如此明显的颈髓萎缩
（5）双侧苍白球后份，可见异常信号病灶（图 D、图 H、图 J、图 K）
鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会于双侧苍白球后份出现异常信号；况且，多系统萎缩（MSA）的基底节病灶多出现于双侧壳核外侧份，称为「壳核裂隙征（putaminal slit sign）」
（6）大脑皮层中度萎缩伴脑室扩大（图 D、图 E、图 F）
（7）双侧大脑半球深部白质内可见数个腔隙性病灶，但并未发现明显的白质脑病病灶（图 F、图 I、图 J）
4. 其它信息：家族史阴性，实验室检查无特殊。
5. 总体印象：影像学所示病变部位及表现，与临床症状症状总体契合；但不同于常见的神经系统变性疾病，如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等。
（本患者引自文献：Namekawa M, Takiyama Y, Honda J, Shimazaki H, Sakoe K, Nakano I. Adult-onset Alexander disease with typical "tadpole" brainstem atrophy and unusual bilateral basal ganglia involvement: a case report and review of the literature. BMC Neurol. 2010 Apr 1;10:21.）
患者 2
64 岁女性患者，5 年来逐渐出现进行性步态障碍、吞咽困难、膀胱功能障碍（轻度尿急、尿频）。基于其步态障碍和轻度体位性低血压，患者最初被诊断为多系统萎缩。入院前 1 年，患者出现手部活动笨拙和水平复视。神经查体示：轻度体位性低血压，双向旋转性眼震，左眼外展神经麻痹，轻度构音障碍，但无面部表情减少、亦无腭肌阵挛；痉挛性四肢轻瘫，腱反射亢进，轻度双下肢无力。
既往史及家族史：无特殊。
实验室检查：血液学及免疫学检查、尿便常规、铜蓝蛋白、脑脊液检查，均无明显异常。
脑部 MRI 检查结果，见图 2。
图 2. A：矢位 T2 像；图 B：轴位 T2 像（附注：MRI 于双侧大脑半球白质还可见散在异常信号，但图像未给出）
获取信息：
1. 中年女性，成人晚期起病，缓慢进展性病程。
2. 核心症状体征：延髓麻痹（bulbar palsy） + 锥体束受损症状体征（pyramidal involvement）+ 共济失调（ataxia） + 眼运动异常（oculomotor abnormalities） + 自主神经功能障碍（autonomic dysfunction）
3. 核心影像表现：
（1）延髓明显萎缩（图 A、图 B）
（2）延髓内可见高信号病灶（图 A、图 B）
（3）小脑轻度萎缩（图 A、图 B）
（4）脑桥基底部萎缩不明显，相对较丰满（图 A）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）的脑桥萎缩
（5）颈髓明显萎缩（图 A）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会出现如此明显的颈髓萎缩
（6）颈髓内可见长节段异常信号病灶，且病灶自延髓一直向下延伸至颈髓（图 A）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常颈髓内不会出现异常信号
（7）双侧大脑半球白质内散在异常信号（图像未给出）
4. 其它信息：家族史阴性，实验室检查无特殊。
5. 总体印象：影像学所示病变部位及表现，与临床症状症状总体契合；但不同于常见的神经系统变性疾病，如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等。
（本患者引自文献：Ahmad O, Rowe DB. Adult-onset Alexander's disease mimicking degenerative disease. Pract Neurol. 2015 May 28. pii: practneurol-2015-001144.）
患者 3
80 岁男性患者，1 年来出现言语不清和吞咽困难。吞咽困难程度较轻，但饮水及进食时仍需较为小心。言语障碍符合假性球麻痹特点，且患者存在流涎。患者还存在轻度平衡障碍，需要拄拐行走。无膀胱功能障碍，无体位性头晕。
神经查体示：痉挛性构音障碍，水平凝视时可见旋转性眼震，步基略显增宽，其余神经查体未见明显阳性体征。患者最初被诊断为延髓起病型运动神经元病。肌电图检查仅见舌肌呈慢性失神经表现。
既往史及家族史：无特殊。
实验室检查：血液学及免疫学检查、尿便常规、铜蓝蛋白、脑脊液检查，均无明显异常。
脑部 MRI 检查结果，见图 3。
图 3. C：矢位 T1 像；D：轴位 T2 像（MRI 于双侧大脑半球还可见明显的室周白质病灶，但图像未给出）
获取信息：
1. 老年男性，老年期起病，进展性病程。
2. 核心症状体征：假性球麻痹（pseudobulbar palsy） + 锥体束受损症状体征（pyramidal involvement） +共济失调（ataxia）——鉴别点：无自主神经功能障碍，不同于多系统萎缩（MSA）；无眼球垂直运动麻痹，不同于进行性核上性麻痹（PSP）
3. 核心影像表现：
（1）延髓明显萎缩（图 C、图 D）
（2）小脑轻度萎缩（图 C、图 D）
（3）脑桥基底部萎缩不明显，相对较丰满（图 C）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）的脑桥萎缩
（4）颈髓明显萎缩（图 C）——鉴别点：不同于多系统萎缩（MSA）和进行性核上性麻痹（PSP），这两种疾病通常不会出现如此明显的颈髓萎缩
（5）双侧大脑半球可见明显的室周白质病灶（图像未给出）
4. 其它信息：家族史阴性，实验室检查无特殊。
5. 总体印象：影像学所示病变部位及表现，与临床症状症状总体契合；但不同于常见的神经系统变性疾病，如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等。
（本患者引自文献：Ahmad O, Rowe DB. Adult-onset Alexander's disease mimicking degenerative disease. Pract Neurol. 2015 May 28. pii: practneurol-2015-001144.）
至此，基本临床信息提取完毕，进入下一步。
临床分析第 2 步：整合信息
将患者 1、患者 2、患者 3 的临床信息加以整合后，发现共同特点包括：
1. 均为成人期起病，病程缓慢进展，家族史均为阴性，实验室检查无特殊发现。
2. 共同的临床表现包括：假性球麻痹（pseudobulbar palsy）/延髓麻痹（bulbar palsy） + 锥体束受损症状体征（pyramidal involvement） + 共济失调（ataxia）
3. 共同的影像学表现包括：延髓明显萎缩（medullary atrophy） + 颈髓明显萎缩（cervical cord atrophy） +小脑轻度萎缩 + 脑桥基底部无明显萎缩 + 双侧大脑半球白质内散在异常信号（white matter abnormalities）
发现有时会出现（并非总是会出现）的特点包括：
1. 有时会出现的临床表现包括：眼运动异常（oculomotor abnormalities） + 自主神经功能障碍（autonomic dysfunction）
2. 有时会出现的影像学表现包括：颈髓内可见长节段异常信号病灶，且病灶自延髓一直向下延伸至颈髓 +双侧苍白球后份可见异常信号病灶 + 大脑皮层中度萎缩伴脑室扩大
至此，整合信息完毕，进入下一步。
临床分析第 3 步：检索信息并合理推断
大数据的时代，以共同的核心症状体征和共同的核心影像表现，查阅数据库加以检索，虽然并非总是、但经常可以获取一些诊断提示。
就上述 3 例患者的诊断而言（检索时间截至本文起草时间 2015 年 7 月 4 日）：
1. 以「medullary + cervical cord + atrophy + pseudobulbar」组合用 Pubmed 检索后，共检索出 3 篇文献；所有 3 篇文献，诊断均指向「成人起病型 Alexander 病（adult-onset Alexander's disease）」。
2. 以「medullary + cervical cord + atrophy + bulbar」组合用 Pubmed 检索后，共检索出 10 篇文献；其中 8 篇文献，诊断均指向「成人起病型 Alexander 病」；其余 2 篇文献均为 1997 年之前发表文献，其中 1 篇 1997 年的文献诊断不明，另一篇 1982 年的文献诊断其实也不明确。
3. 以「medullary + cervical cord + atrophy + pyramidal」组合用 Pubmed 检索后，仅检索出 1 篇文献，诊断还是指向「成人起病型 Alexander 病」。
4. 以「medullary + cervical cord + atrophy + ataxia」组合用 Pubmed 检索后，共检索出 8 篇文献；其中 4 篇文献，诊断均指向「成人起病型 Alexander 病」；对其余 4 篇文献加以阅览，并与上述 3 例患者加以对照后，基本可以排除。
5. 对于仅对影像特点感兴趣的同仁，不妨仅以共同的影像学表现作为关键词加以检索，比如：以「medullary + cervical cord + atrophy + white matter」组合用 Pubmed 检索后，共检索出 10 篇文献；其中 7 篇文献，诊断均指向「成人起病型 Alexander 病」；对其余 3 篇文献加以阅览，并与上述 3 例患者加以对照后，基本可以排除。
综上所述：
上述 3 例患者最可能的诊断，就是「成人起病型 Alexander 病」。
接下来，仔细阅读与该病有关的文献报道，认真对照临床表现及影像学特点后，会发现高度支持「成人起病型 Alexander 病」的诊断。
阅读相关文献后，学得：Alexander 病的致病基因，为「胶质纤维酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein, GFAP）基因」。
当然了，在「精准医学」大行其道的当下，利用遗传学检查，针对 GFAP 基因进行检测并确诊该病，才是王道！
下面来看上述 3 例患者的确诊结果：
患者 1：于外显子 5 发现了一个杂合子型错义突变（c.827 G>T），该突变导致氨基酸位点 276 的精氨酸变成了亮氨酸（p.R276L）。至此，确诊为成人起病型 Alexander 病。
患者 2：发现存在 Asp284Tyr 错义突变。至此，确诊为成人起病型 Alexander 病。
患者 3：发现存在 Arg276Cys 错义突变。至此，确诊为成人起病型 Alexander 病。
最终诊断：
成人起病型 Alexander 病
余声与回响
确诊之余，各位同仁不免会问 2 个问题：
问题 1
传统概念中的 Alexander 病，是一种经典的进行性致死性白质脑病；患者多为婴幼儿，少数为儿童患者；多出现精神发育迟滞、巨脑畸形、癫痫，常于数年内死亡；且影像学可见广泛的脑白质异常病灶（通常以额叶为主），部分患儿还会于脑室周围白质出现异常病灶，即「脑室花环征（ventricular garlands）」。
那么问题来了，为何上述 3 例患者均为成人期起病，没有出现这些临床及影像学表现；相反，却主要以假性球麻痹/延髓麻痹、锥体束征、共济失调等症状体征为主要表现，且影像学上大脑半球白质病灶并不广泛，却以低位脑干和颈髓受累为主？
问题 2
传统概念中的 Alexander 病，是一种常染色体显性遗传。那么问题来了，为何上述 3 例成人期起病的 Alexander 病患者，家族史均为阴性？
要回答这些问题，必须对成人起病型 Alexander 病与婴儿起病型 Alexander 病（infantile-onset Alexander's disease）和青少年起病型 Alexander 病（juvenile-onset Alexander's disease）的不同之处，加以掌握。
延伸阅读
1949 年，Stewart W. Alexander 医师描述了发生于一例婴儿患者，以生长发育迟滞、巨头畸形、癫痫伴神经病学症状体征快速进行性恶化的一种疾病；后被称为「Alexander 病」。
Alexander 病最显著的神经病理学特点，是原纤维星形胶质细胞（fibrillary astrocytes）的胞浆内出现弥漫性的纤维蛋白样小体（fibrinoid bodies）。此后，学者们发现上述病理学特点，此前曾被 Rosenthal 医师描述过，故将其命名为「Rosenthal 纤维（Rosenthal fibers）」。
1976 年，Russo 等人对此前文献描述的患者加以回顾后，提出将 Alexander 病基于不同的发病年龄、不同的疾病严重程度、不同的临床特点，划分为三种亚型：婴儿型（发病年龄：<2 岁）、青少年型（发病年龄：2-12 岁）、成人型（发病年龄：≥ 13 岁）。直至今日，几乎每篇 Alexander 病的文献，都会提及 Russo 等人 1976 年发表的这篇文献。
在 Alexander 病的致病基因被确定之前的很长一段时期，婴儿型 Alexander 病的文献报道患者数，明显多于青少年型和成人型 Alexander 病的患者数。因此，长期以来，学界认为：成人型 Alexander 病，是极为少见的。
直至 2001 年，胶质纤维酸性蛋白（GFAP）基因，被证实为各种亚型的 Alexander 病患者的致病基因（备注：Alexander 病也是首个致病基因被确定的人类星形胶质细胞功能障碍性疾病）。
在 GFAP 基因突变被确定为 Alexander 病的致病基因后，利用遗传学检测技术，越来越多的成人型 Alexander 病患者见诸报道。
随着成人型 Alexander 病患者报道的增多，学者们发现：仅少数成人型 Alexander 病患者，具有家族性；大多数成人型 Alexander 病为散发性患者、常无家族史（可能系新发突变所致）。更为关键的是，研究发现：成人型 Alexander 病的临床表现和影像学特点，与婴儿型 Alexander 病明显不同；更重要的是，成人起病型 Alexander 病的临床表现，与其它相对常见的神经变性疾病往往较为相似（如：多系统萎缩（MSA）、进行性核上性麻痹（PSP）等），容易误诊。
因此，有必要对成人型 Alexander 病患者临床表现谱和影像学特点，加以简述。
迄今为止，至少有二十余篇关于成人型 Alexander 病的文献报道，患者总数已达 40 余例，GFAP 基因共发现了二十余种不同的错义突变。
成人型 Alexander 病患者，无明显的性别差异，平均起病年龄为接近 40 岁左右。慢性进展性起病，病程更为迁延。
成人型 Alexander 病临床表现的核心三联征，包括：延髓功能障碍、锥体束受损症状体征、共济失调。
较为少见的临床表现，包括：自主神经功能障碍、眼运动异常、腭肌阵挛（如患者 2）。
这里特别要指出的是，腭肌阵挛（palatal myoclonus）虽然仅见于 1/3 的成人型 Alexander 病患者，但却是一个相对较为特异的症状，对成人型 Alexander 病的诊断，具有重要提示意义。（当然，肥大性橄榄体变性的患者、以及伴 SURF1 突变的 Leigh 综合征患者，也会出现腭肌阵挛）
大多数成人型 Alexander 病患者的认知功能均基本正常。
就成人型 Alexander 病患者的 MRI 表现而言，大多数患者均存在延髓异常，即可以出现延髓异常信号、也可以出现延髓萎缩。
此外，颈髓、尤其是上段颈髓的萎缩，也常较为明显。部分患者的延髓异常信号，还可向下一直延伸至颈髓。
当延髓和颈髓均出现明显萎缩时，在 MRI 的矢状位上，会呈典型的「蝌蚪征（tadpole sign）」（详见：患者 1 的图 L）。这一罕见的萎缩形态，对于成人起病型 Alexander 病的诊断，具有较高的特异性。
熟悉并掌握这一 MRI 影像学特点，就可以有针对性地选取患者针对 GFAP 基因是否存在突变接受遗传学检测，从而明确是否为成人型 Alexander 病。
需要注意的是，患者脑桥基底部通常无明显萎缩，参见图 4。
图 4. Alexander 病患者低位脑干及颈髓的 MRI 表现 A：脑部 MRI 的矢位 T2 像见延髓及颈髓变薄萎缩，并于延髓内见高信号病灶；箭头标明了延髓萎缩后凹的特点；B：脑部 MRI 的轴位 T2 像见双侧齿状核门（hilum of the dentate nuclei）（有柄箭头）、内侧丘系（无柄箭头）受累，呈高信号病灶；C-D：脑部 MRI 的轴位 T2 像见延髓内的双侧皮质脊髓束（无柄箭头）受累，呈高信号病灶；E：脊髓 MRI 的轴位 T2 像于 C1-C2 段颈髓层面，见颈髓严重萎缩，且髓内可见轻度高信号病灶（引自 ：Farina L, Pareyson D, Minati L, Ceccherini I, Chiapparini L, Romano S, Gambaro P, Fancellu R, Savoiardo M. Can MR imaging diagnose adult-onset Alexander disease? AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1190-6.）
大多数成人型 Alexander 病患者，幕上大脑半球白质可见异常信号，常位于脑室周围；但是，白质病灶却明显不如婴儿型 Alexander 病患者那样广泛，参见图 5。
图 5. Alexander 病患者大脑半球白质的 MRI 表现 A-B：脑部 MRI 的轴位及冠位 FLAIR 像见大脑半球高信号病灶主要位于后部室周脑区，且双侧齿状核门（hilum of the dentate nuclei）亦受累呈高信号病灶（图 B 箭头）；C：脑部 MRI 的冠位 FLAIR 像于双侧室周脑区分别见一较薄的条带状高信号病灶区（箭头）；D：脑部 MRI 见于 FLAIR 像上发现中脑的表面外缘呈高信号病灶（引自 Farina L, Pareyson D, Minati L, Ceccherini I, Chiapparini L, Romano S, Gambaro P, Fancellu R, Savoiardo M. Can MR imaging diagnose adult-onset Alexander disease? AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1190-6.）
少数成人型 Alexander 病患者，双侧苍白球后份，可见异常信号病灶（详见：患者 1 的图 D、图 H、图 J、图 K）。
某些成人型 Alexander 病患者，还可出现斑片状对比强化病灶；大多位于脑干和小脑，少数位于侧脑室周围。
具体影像学表现，参见下图 6。
图 6. Alexander 病患者小脑及脑干的对比增强 MRI 表现 A：脑部 MRI 的矢位 T1 像可见延髓（箭头）和颈髓明显萎缩，还可见小脑和大脑中度萎缩；图 B—C：脑部 MRI 的轴位对比增强 T1 像可见两处小的对比强化病灶区（箭头）（引自：Farina L, Pareyson D, Minati L, Ceccherini I, Chiapparini L, Romano S, Gambaro P, Fancellu R, Savoiardo M. Can MR imaging diagnose adult-onset Alexander disease? AJNR Am J Neuroradiol. 2008 Jun;29(6):1190-6.）
综上所述：
1. 成人起病型 Alexander 病的临床特点，与其它常见的神经变性疾病非常相似；但与婴儿起病型 Alexander 病却有很大不同。
2. 成人起病型 Alexander 病最为常见的临床特点为：延髓功能障碍、锥体束受损症状体征、共济失调。其它症状体征，包括：自主神经功能障碍、眼运动异常、腭肌阵挛。
3. 延髓及颈髓萎缩、呈「蝌蚪征（tadpole sign）」，是成人起病型 Alexander 病较为特征性的 MRI 表现；熟悉并掌握这一 MRI 影像学特点，就可以有针对性地选取患者针对 GFAP 基因是否存在突变接受遗传学检测。
4. 虽然神经病理学检查发现脑星形胶质细胞内存在 Rosenthal 纤维，可以证实 Alexander 病的诊断；但目前更倾向于通过检测 GFAP 基因存在突变，来确诊 Alexander 病。
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