变态反应性肺曲菌病4例误诊分析

变态反应性支气管肺曲菌病(ABPA)是嗜酸性粒细胞肺炎的一种,以机体对寄生于气管内的烟曲菌(Af发生变态反应为主要特点。在临床上并非十分罕见。据估计在所有支气管哮喘患者中ABPA发生率为6%~20%。在肺囊性纤维化患者中其发生率为0.5%~11%,常易误诊或漏诊。延误诊治可导致肺纤维化、支气管扩张,肺功能明显减退。甚至死亡。因此早期诊断、恰当的治疗和监测,对患者的预后具有十分重要的意义。现将本院近期确诊的4例ABPA报告如下。

1.临床资料

[例1]患者,男,47岁。因反复嗽咳、咳痰、喘息30余年,加重6个月入院。患者上述症状多于受凉或劳累后发作,晨起后咳痰较多,多为白色或黄色黏痰。近年来偶可咳出棕色胶胨样痰栓。1992年曾诊断慢性嗜酸性粒细胞肺浸润,但未给予特殊治疗。近6个月来患者出现发热,体温波动在37.5⁰C~ 38⁰C咳嗽、咳痰及呼吸困难明显加重,运动耐量进行性下降。于当地医院抗感染治疗无效(具体用药不详),以支气管扩张合并感染收入本院。患者平素对烟雾、灰尘及汽油等敏感。体检:口唇青紫。面色晦暗,双肺散在干、湿性哕音。余未见异常。影像学检查:胸部CT显示,双肺多发囊、柱状影并间隔旁肺大泡,部分井少许气液平。考虑中心型支气管扩张合并感染。双侧胸膜略增厚及少许钙化。肺功能检查:通气功能严重损害,混合性通气功能障碍,以阻塞为主,其中FVC占预计值52%。FEV1占预计值30%。FVC /FEV 1为46%。残总比增高RV /TLC占预计值254%,弥散功能障碍DLCO占预计值54%。实验室检查:痰细菌培养3次。真菌培养4次。痰涂片找抗酸杆菌2次,均为阴性。外周血嗜酸性粒细胞计数l.41×10⁹/L,占白细胞总数的23.2%。血清总LgE3194kU/L。血清LgE-Af及IgG-A f均升高为C lass4级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。口服泼尼松30mg每日1次;依曲康唑200mg每日1次;1个月后患者症状明显缓解。CT检查示双扩张的支气管内液平消失,肺功能明显改善接近正常。

[例2]患者,男,57岁。因反复咳嗽、咳痰40余年。喘憋20余年,加重伴发热2天入院。患者自10岁起反复出现咳嗽、咳痰,多于冬春季发作。20余年前上述症状加重,痰多为黄色或棕色,同时伴有喘憋。曾多次因慢性支气管炎、肺气肿及肺部感染住院治疗。1981年于外院诊断为过敏性哮喘。自1993年起发现外周血嗜酸性粒细胞升商,血清总IgE升高。2002年12月CT检查发现双上叶尖后段,左上叶舌段,下叶前内基底段支气管扩张。入院前2天。患者着凉后出现发热、咳嗽、咳痰、呼吸困难明显加重。夜间不能平卧,以支气管扩张合并感染收入院。患者既往对多种物质过敏。体检:桶状胸。双肺叩诊呈过清音,双肺满布哮鸣音未闻及湿哕音。影像学检查:胸部X线片显示,双肺透亮度增加,左上肺可见索条及小片状影,双侧胸膜局部增厚。胸部CT显示,双肺支气感扩张并感染:双肺气肿并肺大泡:两侧胸膜增厚。肺功能检查:通气功能严重损害。阻塞性通气功能障碍,小气道功能障碍。FEV 1占预计值31%。FVC /FEV 1为28%。残总比增高RV /TLC占预计值404%,弥散功能障碍DLCO占预计值77%,支气管扩张试验阴性。实验室检查:痰细菌培养2次,真菌培养5次。痰涂片找抗酸杆菌2次,均为阴性。外周血嗜酸性粒细胞计数正常范围。

血清总LgE 6930kU/L。血清LgE-Af及LgC-A f均升高为C lass5级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。口服泼尼松30mg每日1次;依曲康唑200mg每日1次。1个月后患者呼吸困难明显缓解,查血清总LgE降为3360KU/L.

[例3]患者,女,37岁。因发作性咳嗽咳痰喘息30年,再发加重10天入院。患者30年前于接触尘土后即出现咳嗽、咳痰、喘息症状。20年前行过敏原检查发现对尘土及螨虫过敏。诊断为支气管哮喘,后间断使用糖皮质激素及β2受体激动剂吸入治疗,症状反复发作。10天前症状再次加重,以支气管哮喘急性发作收入本院。患者既往对氨茶碱及磺胺药物过敏。体检:双肺叩诊清音,双肺听诊可闻及散在哮鸣音及痰鸣音。影像学检查:胸部X线片显示。右上肺斑片状阴影,炎症可能。胸部CT显示:右肺上叶后段、右下叶外基底段、左肺上叶前段、舌段及左肺下叶前段多发树发芽征及少许支气管扩张影。肺功能检查:通气功能稍减退,阻塞性通气功能障碍,小气道功能障碍。FEVI占预计值65%。FVC /FEV 1为64%,残总比增高RV /TLC占预计值135%。弥散功能正常,支气管扩张试验阳性。实验室检查:痰细菌培荞2次,真菌培养2次,痰涂片找抗酸杆菌2次,均为阴性。纤维支气管镜检查镜下未见异常。肺泡灌洗液细胞分类,巨噬细胞68. 18%,中性粒细胞3.41%,嗜酸性粒细胞28.4%,灌洗液细菌及真菌培养均阴性。外周血嗜酸性粒细胞计数l.92×10⁹/L占白细胞总数的20.1%。血清总LgE 3018 kU  /L血清LgF-A f及LgG-A f均升高为Class5级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。由于患者不愿接受口服激素治疗,故给予布地奈德干粉剂吸入lOOOug/d.

[例4]女,70岁。因反复咳嗽、咳痰40余年,喘息20余年,加重1周入院。患者40余年前无明显诱因出现咳嗽、咳痰。多为白色黏液痰,以晨起及夜间为重。接触粉尘、油烟后症状加重。20余年前出现喘息,活动后明显。1999年胸部CT检查发现支扩。2001年起发现外周血嗜酸性粒细胞升高。占白细胞总数的20%左右。多次因支气管扩张并感染入本院治疗,经抗感染治疗后可好转。1周前上述症状无明显诱因再次加重。并出现胸痛,不能平卧。以支气管扩张合并感染收入院。有过敏性鼻炎病史25年。对青霉素及左旋氧氟沙星过敏。体检:桶状胸,双肺叩诊呈过清音。双肺听诊可闻及散在哮呜音及湿哕音。心率80次/分,律齐,P²>A²各瓣膜听诊区无病理性杂音。肺功能检查:混合性通气功能障碍,以阻塞为主,小气道功能障碍。其中FVC占预计值64%,FEV 1占预计值43%,FVC /FEV 1为54%,残总比RV /TLC占预计值70%,弥散功能障碍DLCO占预计值61%。支气管扩张试验阴性。实验室检查:痰细菌培养2次,痰涂片找抗酸杆菌2次均为阴性,探区真菌培养2次均为阳性。行支气管镜检查,镜下未见异常。肺泡灌洗液中只有少量的嗜酸性粒细胞。而支气管柱状上皮及中性粒细胞较多见,肺泡灌洗液培养真菌为阴性。外周血嗜酸性粒细胞计数l.04×10⁹/L占白细胞总数的23.8%。血清总LgE13l0kU/L。血清LgE-Af及LgG-Af均升高为C lass4级。烟曲菌抗原皮内试验呈速发反应阳性。患者拒绝接受激素或抗真菌药物治疗,经抗普通细菌治疗后,症状部分缓解。

2.讨论

本病典型的临床表现为反复发作的喘息、咳嗽、咳痰(约50%患者可见咳棕色痰栓)、咯血、发热、头痛、胸痛等。喘息发作时双肺多可闻及哮鸣音,肺浸润局部可闻及湿啰音。持续青紫及杵状指多出现在病变晚期,非囊性纤维化的患者。ABPA朐部非特异性的X线改变包括游走性肺浸润影、肺不张、肺气肿、纤维化、肺叶收缩伴肺上移、空腔、气胸和曲菌球等。特异性的改变为中心型支气管扩张造成的X线胸片上“牙膏”样或“指套”样阴影。CT扫描,特别是高分辨率薄层CT扫描在显示支气管和肺间质病变方面优于普通X线检查,不仅能发现支气管扩张。也能明确其分布特点和严重程度。对早期发现中心型支扩非常有价值。不伴中心性支气管扩张的ABPA通常被认为是疾病的早期或侵袭性较弱的一种形式,本组4例患者均存在中心型支扩,其中1例合并周围型支扩。痰染色后镜检可发现菌丝。也可见到嗜酸性粒细胞。因Af在自然界中广泛存在。故曲菌培养阳性不具有诊断意义。外周血嗜酸性粒细胞计数常升高,但当外周血白细胞分类嗜酸性粒细胞> 40%时。本病可能性反而不大。血清总LgE、抗Af的特异性LgE及特异性LgG抗体增高,大于正常2倍以上时有诊断意义,其中IgE升高水平与病情活动密切相关。90%以上的ABPA患者血清中抗A f沉淀抗体呈阳性。A航原皮肤试验是一种快速、简便的检验方法。且对A陧阳性速发型皮肤反应是诊断ABPA的必备条件之一。故哮喘患者应接受SPT.以尽早发现ABPA。

目前ABPA通行的诊断标准:①哮喘病史;②影像学检查发现肺部浸润影;③烟曲菌抗原皮内试验呈速发阳性反应;④外周血嗜酸性粒细胞增多;⑤血清Af沉淀抗体阳性;⑥血清总LgE水平升高(>lOOOug/L)近端型支气管扩张;⑦血清LgE-Af和LgC-Af水平升高;⑧中心型支气管扩张。满足其中7项诊断标准(必须包括第7项)则可确诊。如满足其中6项则诊断ABPA的可能性很大。符合第1-7项诊断标准则诊断变态反应性支气管肺曲菌病-血清阳性型A BPA-S,如包括第8项则应诊断为变态反应性支气管肺曲菌病-中心性支气管扩张型ABPA_CB。为了指导ABPA的治疗,常将ABPA的临床病程分为5期。①急性期:主要特点为典型哮喘症状,X线检查见肺部浸润影,外周血嗜酸粒细胞增多,血清总LgE水平显著升高,LgE-Af和LgG-Af阳性。②缓解期:患者的哮喘症状多数仅靠支气管扩张剂及吸入糖皮质激素即可控制,至少6个月肺部未再出现浸润影,无嗜酸粒细胞增多,血清娅水平降低但未恢复正常,血清LgE-Af和LgG-Af无明显升高或轻度升高。③复发加重期:在缓解期后又出现如第1期的症状,肺部出现新的浸润影,LgE水平较缓解期升高2倍以上。④激素依赖哮喘期:此期患者必须依靠口服激素来控制哮喘症状,即使症状缓解也难以停药。X线胸片表现呈多样性,通常伴有中心型支气管扩张,血清LgE水平正常或显著升高,但血清LgE-Af和LgC-Af水平多升高。⑤干维化期:反复发作引起肺间质纤维化,从而导致不可逆的阻塞性和限制性通气功能障碍,并出现C0弥散量减少。患者可出现青紫、低氧血症并最终因呼吸衰竭而死亡。如患者1秒用力呼气容积己<0.8L则提示预后极差。多数在7年内死亡。此期血清学检查可有或缺乏活动期表现。

ABPA治疗的主要目的是控制急性发作的症状,抑制机体对Af抗原的变态反应,尽量清除气道内寄殖的Af防止支气管及肺组织不可逆的损害。口服糖皮质激素目前仍是治疗ABPA的基本措施。虽然目前口服糖皮质激素的作用机制尚不完全清楚,但多项研究均已证实口服糖皮质激素治疗可减少肺部浸润,控制支气管痉挛症状,降低外周血嗜酸性粒细胞和血清中总LgE水平。如在疾病早期给予有效的口服糖皮质激素治疗,可防止大部分ABPA患者的肺脏病变发展至不可逆的终末阶段。G reenberger等提出的方案为:开始泼尼松0.5mg/(kg.d),1次/d,共2周;继以0. 5 mg/( kg.d),隔日1次,共6-8周,然后试行减量,一般为每2周减5- 10 mg直至停药。在影像学检查证实最初的肺部浸润影消失后,每3个月复查胸片1次,并随诊2年,后改为每6个月复查1次,再随诊2年。如无复发改为每年复查1次。从治疗开始每月复查血清总LgE1次,其浓度应在治疗后1-2个月开始降低,6个月后渐趋平稳。若LgE水平明显升高多提示疾病复发,应立刻进行X线胸片检查。若胸片发现浸润阴影应给予激素治疗。若未出现阴影则可继续观察。2年无复发者,LgE测定可改为每2个月1次。每年复查1次肺功能并随诊2年。口服糖皮质激素治疗虽然能起到控制疾病发展的确切效果,但由于治疗周期长,患者在从治疗中受益的同时也必将承受由此带来的诸多不良反应。使用吸入中至大剂量糖皮质激素治疗ABPA均取得了与口服糖皮质激素相同的效果。抗真菌药物可以通过杀灭气道内的真菌,减轻抗原负荷,从而减轻机体的变态反应。早期的一些临床研究曾二性霉素B、制霉菌素、克霉唑、酮康唑等多种抗真菌药物单独或联合治疗ABPA,但多因疗效不肯定或不良反应过于严重而未被使用。依曲康唑在治疗ABPA患者方面取得了显著的疗效,与糖皮质激素联合使用可起到减少激素用量,降低血清总LgE水平及改善肺功能的疗效。色甘酸二钠仅限于对哮喘症状的控制,对延缓疾病的进程及预防复发并无帮助。因使用A f脱敏疗法治疗A B-PA不但临床疗效不佳。且有诱发支气管痉孪的危险。故多数学者不主张使用。

由于部分ABPA患者起病隐袭,缺乏特异性的临床表现,故极易被误诊为感染性肺炎、支气管哮喘、肺结核、支气管扩张、过敏性肺炎等。对ABPA的早期正确诊断,足量的口服糖皮质激素治疗及对血清总LgE、胸部X线以及肺功能定期监测,是有效控制患者症状。防止肺脏功能不可逆损害的有效手段,特别是口服激素与依曲康唑的联合应用。