哥伦比亚大学医学中心的科学家一直关注着下丘脑这个控制着我们体温、渴觉、睡眠、疲乏、昼夜节律、饥饿的大脑区域。之前的研究得知该调控机制主要依赖于神经肽AgRP,但是该神经肽的表达受何因素影响却一直未被阐明。
科学家在阐明胰岛素和瘦素的作用机制的过程中发现胰岛素和瘦素不仅都参与对机体能量平衡过程,还都是AgRP的抑制因素。
Accili 博士发现单个阻断胰岛素或瘦素的信号传导途径都对食欲影响不大。所以他们推测只有同时阻断这两套信号转到通路才能影响到食欲调节。为了证实这个假说。他们制作了一种缺乏Fox01蛋白(胰岛素和瘦素的共同成分)但AgRP 却正常的老鼠模型。他们发现该模型的小鼠食欲受到了明显影响。
首席作者Hongxia Ren博士表示,缺乏 Fox01的老鼠吃的较少,也更瘦。这种小鼠的葡萄糖平衡能力更好,对胰岛素和瘦素的敏感性更高,总的来说这种小鼠的代谢更健康。但是Fox01并不是理想的药用靶点,科学家不得不寻找其他阻滞(AgRP 的)通路。
他们利用基因表达分析的方法偶然发现一种在有正常AgRP神经细胞中高表达,在剔除Fox01神经细胞中无表达的基因。这个基因就是Gpr17,该基因的表达产物位于细胞表面。研究者想知道Gpr17受体是否有控制食欲的作用,为此他们向未经任何修饰的小鼠注入Gpr17受体的激动剂,他们发现小鼠的食欲因此增大。另一方面当注入Gpr17受体阻滞剂时小鼠的食欲下降了。当他们给剔除Fox01的小鼠做以上实验则无阳性发现。
研究主导Domenico Accili博士表示,Gpr17受体是与调节食欲密切相关的受体,更令人振奋的是该受体与之前以证明有药用价值的靶点同属一类受体,这提示该靶点极具药用价值。事实上,已经发现有些药物与该受体间存在相互作用,所以基于此靶点开发出新式减肥药指日可待。
Accili博士解释道, 利用Gpr17受体治疗肥胖的原因很多而且利用Gpr17受体制作减肥药物也是可行的。Grp17受体之所以有药用价值是因为他是G蛋白偶联受体家族中的一员,该受体仅在AgRP 高表达的神经细胞中大量表达。这也意味着该靶点特异性高,副作用少。
以上成果已发表在Cell杂志。