来自圣裘德儿童研究医院的科学家们，对部分药物如何精准地进行靶向定位以及如何抑制流感病毒复制的必需酶类进行了详细论述。由于所有病毒株均需同样的功能酶，因而研究人员认为，根据他们的研究结果将可以研发有效治疗新病毒株(对现有抗病毒疗法存在抗性)的药物。新的流感病毒株出现后，常需要许多个月才能将其疫苗研发成功。专家们担心，一旦有任何高毒力的毒株出现，都会导致大量人群住院治疗，而如果毒株对现有疗法具有或出现抗性，那么其影响将是灾难性的。研究人员的发现意味着，要研发的药物不仅应具有治疗流感的能力，还应阻止病毒出现药物抗性。该研究在线发表于8月2日的《PLoS病原体》(PLoS Pathogens)杂志上。
圣裘德医院的科学家们对一种两用酶复合物阻断药物进行了试验，该酶复合物为一种由流感病毒产生的聚合酶。该聚合酶在复制过程中可生成病毒基因组的新拷贝。它也负责组装编码病毒蛋白的信使RNA分子(mRNA)，病毒需要病毒蛋白来对细胞机制进行劫持以生成更多的病毒。研究人员所试验的药物靶标为一种称为核酸内切酶的RNA剪切酶，它是该聚合酶复合物中的一个关键性亚基。通过核酸内切酶，病毒得以对其信使RNA进行伪装，从而混入到细胞中的蛋白合成机制中。这种伪装过程包括切断细胞mRNA，而又保留了称为“帽子结构”的部分，通过“帽子结构”，细胞机制得以对其本身的mRNA进行识别。聚合酶随后将该帽子结构连接到其本身的mRNA上。
“通过聚合酶复合物抑制剂将会得到极好的候选药物，”圣裘德医院结构生物学部主任、该研究高级作者、哲学博士Stephen White说，“它之所以是一种很好的靶点的原因是，这类聚合酶是诸多毒株的共同必需酶类，同时，聚合酶也是病毒自身复制的绝对必需物。聚合酶与细胞内的聚合酶没有许多共同点，因此流感病毒聚合酶相当专一。”White说，而另一方面，由于现有市售抗病毒药物的靶点是病毒蛋白，而病毒可以很容易地对病毒蛋白产生修饰而又不影响其生存，因此病毒很容易对它们产生抗性。
科学家们在该研究中对之前的研究进行了吸收利用，在以往研究中，对核酸内切酶的分子结构图谱进行了绘制，并指明了其活性部位，而切断mRNA分子的化学反应正是在该部位进行。为了进行药物试验的需要，圣裘德医院的研究人员设计了一种内切酶，通过这种内切酶设计，研究人员可以比较容易地确定药物是否阻断了活性部位。他们对6种药物的活性部位抑制能力进行了试验，已知或通过预测得知这些药物均具有活性部位阻断能力。其中的3种药物是由默克之前研发的病毒抑制剂，尽管它们具有一定药效，但其根据其药物属性，还是将它们排除在候选药物之外。另外的3种通过预测具有阻断能力的药物由研究合作作者、理学博士Thomas Webb小试合成得到，他也是圣裘德医院生物化学与治疗部成员。根据这些药物的机理，Webb构建了一种称为“弹头”的分子，它可以与活性部位的口袋结构精确互补。“弹头”可以作为制作抗病毒候选药物的基础，通过它可以设计出与临近口袋结构互补的其他分子结构。
对6种药物的抗核酸内切酶活性确认后，接下来针对这些药物如何实现与活性部位的互补，研究人员进行了细致的结构分析。通过一种广泛应用的X射线晶体学法，将X射线直接穿透蛋白晶体，对X射线的衍射类型进行分析从而推导出其结构。研究对“弹头”与活性部位的结合进行了证实，同时也得到了与药物互补的周围口袋结构的新信息。研究同时揭示，不同毒株间的口袋结构具有保守性。“通过对药物结合的活性部位结构分析，已经鉴定出该蛋白活性部位内的多个口袋结构，”该研究第一作者、圣裘德医院结构生物学部博士后、理学博士Rebecca DuBois说，“我们可以对这些结构加以利用，研发对某些口袋结构靶点具有专一性的药物。既然已经得知那些口袋结构的确具有保守性，我们可以预测出避免毒株形成抗性的最佳办法。”当毒株突变体的口袋结构发生变异时，会形成这种抗性，从而消除药物活性部位的结合与阻断能力。
据White说，研究人员下一步将对该信息加以利用，以设计出可供临床前及临床试验用的改进型药物。作为由Webb牵头、美国国立卫生研究院支持的合作项目中的一部分，圣裘德医院的研究团队将与一家制药公司进行合作，以进一步地进行药物研发和试验。一旦投入临床应用，这些药物将以其先发制人的抗病毒方式，得到重要而又广泛的使用。“可以在任何情况下对流感住院患者使用这些药物，” DuBois说，“我们认为，不管是单用还是与现有流感药物联用，这些药物都是极其有效的。”DuBois说，诸如汉坦病毒和淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒的其他病毒，都有与流感病毒功能类似的聚合酶。因此，设计用于流感治疗的药物分子可能被改良用于此类病毒的治疗。
