作为典型的运动障碍性疾病，帕金森病（Parkinson'S disease，PD）主要以经典的四大运动症状（震颤、肌强直、动作迟缓及姿势平衡障碍）为主要表现。然而不可忽视的是，除运动症状之外，绝大多数患者在病程中会出现感觉症状、睡眠障碍、自主神经功能紊乱、神经精神症状及行为障碍等在内的症侯群（表1），即非运动症状（non-motorsymptoms）。回顾历史，早在200年前，英国医师詹姆士·帕金森（JamesParkinson）在其描述PD的第1篇文献中即有对患者出现便秘、疼痛等非运动症状的记载，然而时至今日，相对于运动症状，临床医师对PD的非运动症状识别率及知晓率仍处于低水平，非运动症状现已成为影响患者生活质量、导致患者残疾及寿命缩短的重要因素。因此，我们在积极处理运动症状的同时，如何早期识别、有效处理非运动症状，既成为当前PD诊治工作中的另一个重点和难点问题，它直接影响着PD患者总体治疗效果的好坏，也间接地反映出各级医师临床诊疗水平的高低。
一、非运动症状容易被忽视
先前调查显示，有近50％的神经科医生在日常门诊工作中未能及时识别PD患者存在的焦虑、抑郁、疲劳和睡眠障碍等非运动症状¨1；肢体疼痛、嗅觉减退、焦虑抑郁等非运动症状与PD的相关性，也容易被患者忽视，从而导致就诊延迟、耽误治疗；中晚期PD患者可能出现的痴呆、视幻觉和冲动控制障碍等非运动症状，也不易被家属及照料者所觉察，一定程度上造成患者生活质量下降、残疾及寿命缩短。2006年，Chaudhuri等“刮率领PD非运动症状工作组（PDNMG）设计并确认的PD患者非运动症状问卷调查及非运动症状评定量表，为非运动症状的总体筛查和定量评价提供了有效的手段。PDNMG推荐，在患者的首次就诊中就应加以筛查，治疗的重点是那些对患者及照料者带来严重影响的非运动症状。自此以后，从复视到谵妄，一系列不易觉察的非运动症状逐渐浮出水面，高达98％的PD患者存在l项以上非运动症状，常见的有：疲劳、焦虑、腿部疼痛、失眠、尿意及夜尿增多。其他一些量表如PD结局量表及新版的统一PD评定量表中也有专门对某些特异性非运动症状的评价项目。在临床实践及科研工作中也可采用。
二、关注运动前期非运动症状，及早识别高危人群
1.运动前期非运动症状的病理学依据：传统观点认为，PD起源于黑质致密部多巴胺能神经元的变性。2003年Braak等…按照脑内路易小体出现的先后顺序将PD病理进展过程分为6期。1期：累及嗅球及前嗅核、舌咽／迷走神经背侧运动核及可能的胃肠道神经丛；2期：伴有延髓及脑桥被盖部受累，涉及中缝核、巨细胞网状核及蓝斑一蓝斑下区复合体。而典型的运动症状却出现在3期和4期，提示嗅觉减退、焦虑抑郁、睡眠障碍及自主神经功能紊乱等非运动症状可出现在PD的运动前期。
2.运动前期非运动症状的流行病学依据：基于人群的檀香山一亚洲老龄化研究（Honolulu-AsiaAgingStudy）结果提示嗅觉减退、便秘、反应时间延长、白天过度嗜睡及执行功能受损能预测将来发生PD的可能性悼；一些队列研究及横断面观察研究也提示焦虑、抑郁及快速眼球运动睡眠行为障碍（RBD）也可能是PD运动前期的标志物。考虑到单个非运动症状在老年人中也较普遍，联合多种指标有助于提高预测PD发生的特异性。无论是针对社区人群的PARS研究（北美）、PRIPS研究及TREND研究（欧洲），还是针对有LRRK2基因突变但尚无运动症状个体的ASAP研究（欧洲），将嗅觉减退、抑郁、RBD及便秘等非运动症状作为初筛因素，进一步行结构神经影像（经颅超声）和功能神经影像（多巴胺转运体显像）检查可提高易患人群的识别率及明确诊断，两者结合不仅有助于简化社区及门诊中老年人中PD高危人群的识别流程，而且还可能为我们评价包括神经保护在内的各种干预方法的临床疗效提供客观指标。
三、重视运动期非运动症状，改善患者生活质量
1.运动期非运动症状的病理生理学基础：Braak5期和6期，路易小体弥散至边缘系统和新皮质，一定程度上可解释中晚期患者中出现的痴呆、视幻觉和谵妄等神经精神症状”j。除了黑质。纹状体多巴胺系统功能障碍外的一些非多巴胺能（去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、胆碱能）系统或核团的功能障碍，是原发性非运动症状的生理基础。一些中晚期患者在“关”期容易出现的焦虑、出汗、思维迟缓、疲劳及安静的坐不能等非运动波动症状，对多巴胺能药物治疗同样反应良好，提示其可能与多巴胺能系统对其他非多巴胺能系统（去甲肾上腺素能、5.羟色胺能）的间接调节作用有关；继发性非运动症状常由抗PD相关药物的不良反应所引起，如冲动控制障碍等。
2.运动期非运动症状的处理原则：在PD确诊后的诊疗过程中，抑郁、幻觉及睡眠障碍等非运动症状，往往随疾病的进展而加重，现已成为影响患者生活质量的重要因素。同运动症状的治疗类似，非运动症状的治疗以药物治疗为主，同时辅以必要的心理、康复甚至脑深部电刺激治疗。其药物治疗原则包括：
（1）辩证处理，调整用药。针对患者出现的非运动症状，首先要区分其与运动症状的关联程度及与已有抗PD药物的关系，如某些患者的精神症状在停用相关的抗PD药物（金刚烷胺、多巴胺受体激动剂、苯海索等）后即可得到缓解，如果停用上述药物后仍无法缓解则需要予以抗精神病药物治疗。
（2）权衡利弊，对症加减。指的是当适量控制运动症状的抗PD药物诱发或加重非运动症状时，如何处理常令临床医生迸退维谷，此时应于两者之间找到一个“最大公约数”。比如，有些老年患者在多巴胺受体激动剂吡贝地尔有效控制震颤的同时，存在严重的体位性低血压。若减少剂量或停药则可导致震颤症状加重。此时应最小剂量达到最佳效果，通过增加水盐摄入量及物理疗法解决，必要时予以增加外周血管阻力药物米多君。
（3）早期服药，改善症状。对PD诊断成立之后出现的非运动症状，经辩证分析确定需要处理时，相应治疗则宜早不宜晚。对于具体某种类型非运动症状的药物选择，可参见相关的中国PD治疗指南.
四、总结与展望
作为PD的重要组成部分，原先易被忽视的非运动症状在近lO年来的临床与科研工作中备受重视。识别运动前期出现的嗅觉障碍、RBD、便秘、抑郁等非运动症状，为高危人群的筛查及疾病的早期诊断提供了重要线索；对PD诊断成立之后可能出现的体位性低血压、认知障碍和精神症状等菲运动症状的及早识别和处理，将有助于患者生活质量的提高。我国对PD患者非运动症状的研究起步要晚于西方国家。与之相比，不仅有共同之处，亦有自身的特色。未来研究需致力于：
（1）建立有关PD患者中抑郁、睡眠障碍、认知障碍、痴呆等非运动症状的临床资料库及血液等生物信息库，探讨其发生率、相关危险因素、生物标志物及发生、发展规律；
（2）考虑到尸检研究开展较少的国情，通过临床神经功能影像及基础动物实验研究，将有助于揭示PD非运动症状的发病机制；
（3）开展多中心随机对照试验研究，验证药物（特别是中药制剂）对治疗PD患者抑郁、认知障碍等非运动症状的有效性及安全性。相信在转化医学理念的指引下临床与基础研究的不断交汇，临床医生对PD非运动症状的认识和处理的日益完善和优化，将有助于我们更全面地认识PD，也必将造福于广大PD患者。
