作者：复旦大学附属华山医院神经内科 赵重波
仔细思量，社会现象和疾病的现象有很多相似之处，之所谓「触类旁通」大抵如此！我比较喜欢瞎琢磨社会现象和神经科疾病之间的关联，力求把探究疾病临床规律的枯燥过程趣味化，并希望拓展自己对事物认识的维度。
前些日子受女儿影响，追了几集神剧《琅琊榜》，记得在第一集里，琅琊阁蔺少阁主亭立于琅琊山之巅，背对青山绿水甩出一句：「问题出自朝堂，答案却在江湖！」。我是胡思乱想和思维奔逸之辈，当时就马上联想（这个不是音联，应该算意联吧！）到了重症肌无力（myasthenia gravis, MG），临床上对于 MG 处理的现状，岂非就是：「问题出在胸腺（中枢/朝堂），解决方案却在外周（周围的免疫网络/江湖）」。
尽管 MG 是一种认识相对比较充分的自身免疫病，但其发病机制的细节依然充满迷思。主要问题在于针对乙酰胆碱受体的自身免疫应答是如何启动的？启动后又是如何维系的？为什么经常有复发？为什么发生抗原抗体结合的神经肌肉接头不会引起炎性细胞的浸润？...... 等等。
现在的主流观点认为，一个人发生 MG，首先要有「内因+外因」的必要条件，俗语有云：「苍蝇不叮没有缝的蛋！」。苍蝇是外因，蛋上的缝则是内因，如此组合则造成鸡蛋加速变质并且孕育蛆虫。对于 MG 的发生而言，内因指的是遗传易感性，有研究表明人类白细胞共同抗原（HLA）、乙酰胆碱受体 a 亚单位 1（CHRNA1）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体型 22（PTPN22）和细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原 4（CTLA-4）等与免疫应答有关的基因多态性与 MG 有关。近期的一个 GWAS 研究表明，意大利 MG 患者的 HLA-DQA1 和 CTLA-4 基因多态性与 MG 显著相关。为什么同人不同命，基因的差别奠定了基础，所以命苦不能怨政府呐！
相较于内因，外因则是根据自身免疫病发病机制经典的「分子模拟」推测的，由于外源性感染的病原体（包括支原体、EB 病毒、脊髓灰质炎病毒或其他病原体感染）可能存在与乙酰胆碱受体相似的共同抗原，在感染后就有可能因为遗传易感性的差别，而引起不恰当的免疫反应，在清除病原体之时或之后造成 MG 的发生。
为了便于大家理解这篇东拉西扯的随笔，我们先梳理一下比喻关系，朝堂是中枢，对应于 MG 的始动场所----胸腺；江湖是周围之地，对应于 MG 免疫异常的维系和效应场所----循环、淋巴结和脾脏等；庙堂要出问题，必然是内因和外因一起发力，内因是梁帝专权多疑，朝纲不振，对应于 MG 患者的遗传易感性；外因则是滑国残余势力想颠覆大梁，火中取栗，对应于 MG 患者的病原体感染。
我们来假设一下，一个人由于有遗传易感性，发生了一次常规的病原体感染，胸腺内就炸了锅了，造成胸腺内 TLR (如 TLR4) 激活和炎症相关基因的表达和激活 ( IFNs 和 IFNs 相关基因、MHC II、AChR- α CXCL13, CCL21 等表达增加)；进而发生抗原递呈和免疫交叉反应，自身反应性 T 细胞激活，针对胸腺上皮细胞表达的 AChR 产生自身免疫反应；T 调节细胞功能障碍→自身反应性 T 细胞耐受不能；外周循环 T、B 细胞进入胸腺→多克隆 B 细胞激活，生发中心形成，自身反应性 B 细胞无限增殖，胸腺内特异性 AChR 免疫反应持续存在；自身反应性淋巴细胞和抗体逸出胸腺，从「朝堂」走向「江湖」兴风作浪！
在「江湖」上，调节性 T 细胞功能障碍，Th17/Treg 平衡改变，血清细胞炎性因子和 B 细胞激活因子增高，T、B 细胞耐受打破，使得 MG 的自身免疫反应持续存在。致敏的浆细胞产生的抗体到达神经肌肉接头处，与 AChR 结合，激活补体，导致肌膜破坏与 AChR 交联，或者引起 AChR 内吞和降解，或者引起 AChR 结合位点被阻滞，从而产生典型的肌无力症状。
要想解决 MG 的症状，以目前的主要手段，主要还是针对外周（江湖），以 T 细胞、B 细胞、细胞因子、补体和趋化因子形成的免疫网络，在 MG 免疫机制的维系和效应过程中发挥重要作用，因而我们可以选择糖皮质激素（现有研究表明激素的作用广泛，包括上调 Treg、下调 IL-17、加速 B 细胞凋亡、降低抗体水平和诱导树突状细胞的免疫耐受）、硫唑嘌呤（抑制 T、B 细胞增殖）、环磷酰胺（抑制 T、B 细胞增殖）、他克莫司（抑制 T 细胞和 IL-2 等炎性因子）、美罗华（删除成熟 B 细胞）、伊库组单抗（抑制补体 C5 和攻膜复合体）、人体丙球（中和抗体、调节免疫系统）等等。
由于免疫网络纵横交错，可谓牵一发而动全身，因此不管干预手段的初始靶点在哪里，网络中的其他组分均可能发生继发性改变和影响。就像梅长苏保护了庆国公追杀的证人，随后引起了一系列连锁反应，直接关系到誉王的倒台。
我们看到的 MG 是一个结果，最初发生免疫启动反应的时间已经是过去式，不能重现，因此针对胸腺很难从病因上进行根除措施。好比朝堂上的梁帝疑杀祁王和赤焰军已成过去，不能推翻重来一样。当然，即使朝堂出了纰漏，造成吏治混浊，江湖动荡，民不聊生，从江湖发力，寻找解决问题的方法，最终使朝堂改弦更张，也是进一步解决问题的重要出路。因此，最终靖王和梅长苏集团用步步为营的谋略取代了梁帝，使得冤案平反，政治重回清明。
而在 MG 的临床处理上，部分病人可以切除胸腺（中枢），对病情的控制和调节周围免疫系统（江湖）有一定作用。但切除胸腺不是任何时候都是最佳时机，对于全身型病人，如若没有通过外周干预使得病情稳定，贸然切除胸腺可能会引起肌无力危象，呼吸衰竭。而在《琅琊榜》中，如果朝堂以外没有做好铺垫，言候爷在大祭时炸死梁帝，可能会引起天下大乱。
由此可见，社会现象和医学科学常有惊人的相似之处。医学的学习，在进阶期可以跳出枯燥乏味的长篇大论，而采用人民群众喜闻乐见的社会现象进行比喻理解，深入浅出的学习，往往能事半功倍！
参考文献：
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