2015 年 Brain 和 Neurology 杂志先后发表 2 篇文章，介绍了 TBK1 基因的功能缺失型突变（loss of function）是继 C9orf72 和 GRN 后第三常见的 FTD 致病基因，是继 C9orf72 后第二常见的 ALS 致病基因，并强调了 FTD 和 ALS 属于同一个疾病谱。
作者研究了 481 名 FTD 和 147 名 ALS 患者，发现 10 名先证者携带 TBK1 功能缺失型突变，后者使 TBK1 表达量下降 50%。
研究对象为上述 10 名先证者及 6 名携带突变的患病家系成员。16 名研究对象中 6 名为 FTD，7 名为 ALS，1 名 FTD-ALS，1 名痴呆。平均起病年龄 62.1±8.9 岁（范围 41-73 岁），平均病程为 4.7±4.5 年（范围 1-13 年），携带 TBK1 表现为 ALS 的患者的病程比表现为 FTD 的患者短。
7 名有 FTD 表现的患者中，6 名被诊为行为变异型 FTD（bvFTD），突出的异常表现为失抑制，疾病初期记忆下降是重要的症状。3 名 ALS 患者表现出显著的上运动神经元症状。神经影像学显示广泛萎缩。脑 SPECT 或 PET 显示非对称额颞叶累及。神经病理提示 TDP-43 B 型。
进一步将 FTD 表现的 TBK1 携带者（n = 7）与 C9orf72 重复扩增（n = 65）携带者、GRN 突变（n = 52）携带者及未发现已知突变的 FTD 患者（n = 259）临床表现相比较，发现 TBK1 突变患者起病年龄较 C9orf72 突变患者晚（63.3 岁 vs 54.3 岁）。
GRN 突变患者中诊断为言语异常亚型更多，即使被诊为行为异常亚型，与 TKB1 突变患者相比，淡漠为 GRN 突变患者较突出的表现。TBK1 突变患者与 C9orf72 突变患者相比，前者锥体外系症状较多。上述三种基因突变的患者的基因型表型关系的区别为临床医生选择基因检测作了提示。FTD-ALS 患者如 C9orf72 阴性，则需筛查 TBK1。当 FTD 患者早期出现记忆障碍、起病年龄晚或锥体外系症状时，需筛查 TBK1。
参考文献
Van Mossevelde S, van der Zee J, Gijselinck I,et al.Clinical features of TBK1 carriers compared with C9orf72, GRN and non-mutation carriers in a Belgian cohort. Brain, 2015.
Gijselinck I, Van Mossevelde S, van der Zee J,et al. Loss of TBK1 is a frequent cause of frontotemporal dementia in a Belgian cohort.Neurology. 2015 Dec 15;85(24):2116-25.
