前言：福尔摩斯说，「如果你对一千个案子的细节了解得如数家珍，而不能查明第一千零一个案子的话，那就怪了。」而我要说，「如果你对一千个疾病的细节了解得如数家珍，而不能诊断第一千零一个疾病的话，那也怪了。」
有些疾病我们没能诊断出来，或许可以归咎于学识尚浅、经验不足以及医院条件有限，但我们更应该思考下，我在诊断过程中是否考虑到这种疾病的可能性呢，我的临床思维方式又是否合理？
诊断一个疾病，无疑需要病史、体征、实验室检查、电生理及影像学检查。每个检查对于鉴别诊断也扮演着不同的角色。在面对同一患者时，根据相同的资料，而不同的医生对疾病的切入点也不尽相同。有以症状及体征入手的，也有喜以实验室检查或影像学入手。而最终的目的为获得疾病的准确诊断，有条条大路通罗马之意。
来看一则病例，本文将从两个角度切入，进行剖析。
病例介绍
患者女性，44 岁，5 年前无明显诱因出现反应迟钝及行走不稳，进行性加重；10 月前出现吞咽困难；本次因肺部感染入院。
既往史、个人史及家族史无特殊。
查体：高级智能障碍，假性球麻痹，四肢肌张力增高，小脑性共济失调。
影像学检查如下：
图为颅脑 MRI T1 相
图为颅脑 MRI T2 相
图为颅脑 MRI FLAIR 相
如何诊断？
正如前面所说，条条大路通罗马，不同的切入角度可以达到同样的目的。
1. 罗马之路一：从症状及体征入手
该患者主要症状、体征有：高级智能障碍，假性球麻痹，四肢肌张力增高，小脑性共济失调。
在小脑性共济失调中，根据其伴随症状，大致可以分为 5 类，如下：小脑性共济失调伴认知障碍；小脑性共济失调伴脑病；小脑性共济失调伴锥体束损害；小脑性共济失调伴运动障碍；小脑性共济失调伴周围神经病。
（1）如伴有认知障碍的小脑性共识失调主要有：
脑腱性黄色素瘤病（CTX）；神经纤维瘤 I 型（咖啡牛奶斑、腋窝雀斑、丛状神经纤维瘤、Lisch 结节和视神经胶质瘤）；L-2 羟基戊二酸尿症（缓慢渐进的小脑性共济失调、智力低下及癫痫）；Krabbe 病（新生儿起病，快速进展性癫痫及认知功能下降）；婴儿神经轴索营养不良（发病年龄<3 岁，痉挛性四肢瘫痪和视神经萎缩）；Alexander 病（大头畸形，精神运动发育迟缓、共济失调及腭震颤）；Canavan 病（大头畸形，癫痫发作，视神经萎缩，发育迟缓）；粘多糖病（运动发育迟缓、畸形面容、骨骼畸形、肝脾肿大）。
（2）伴有脑病的小脑性共济失调有：
枫糖尿病、维尼克脑病、Leigh 等。
（3）伴有锥体束损害的小脑性共济失调有：
脊髓小脑性共济失调（SCA）20 型（腭震颤、早发性构音障碍及发音困难，常先于肢体共济失调）；Erdheim-Chester 病（锥体功能障碍、尿崩症、突眼症、小脑性共济失调和垂体功能减退）；多灶性白质脑病等。
（4）伴有运动障碍的小脑性共济失调有：
Fahr 病（帕金森症、舞蹈症、认知功能减退、口周感觉异常和手足搐搦）；神经铁蛋白沉积病（帕金森症、口面部肌张力障碍、凝视麻痹、额叶功能障碍）；无铜蓝蛋白血症（口面部运动障碍、精神障碍、视网膜变性及糖尿病）；戊二酸尿症及威尔逊病等。
（5）伴有周围神经病的小脑性共济失调有：
甲硝唑、环丝氨酸、异烟肼 单甲烷中毒等。
综上，通过症状及体征归类于小脑性共济失调+认知障碍+锥体束征，应首先考虑疾病：脑腱性黄色素瘤病。
在脑腱性黄色素瘤病中，该疾病可能性有多少？
在可能的脑腱性黄色素瘤病中，Mignarri 等在 2014 年给了一篇脑腱性黄色素瘤病算法，记分方法如下。
首先，症状主要分为 3 类：
（I）家族史：兄弟姐妹患有 CTX、父母近亲结婚；（II）系统性：跟腱黄色素瘤、青少年白内障、儿童起病性慢性腹泻、新生儿黄疸期延长或胆汁淤积、早发型骨质疏松症；（III）神经系统：小脑性共济失调、痉挛性截瘫、MRI 齿状核信号改变、精神症状、癫痫、帕金森症、多发性神经病。
然后分为非常强的指征、强指征及弱指征：
A：非常强的指征，又细分为 A1：兄弟姐妹患有 CTX；A2：跟腱黄色素瘤。
B：强指征，又细分为 B1：父母近亲结婚；B2：青少年白内障；B3：儿童起病型慢性腹泻；B4：新生儿黄疸期延长或胆汁淤积；B5：共济失调（a）和/或痉挛性截瘫（b）；B6：MRI 齿状核信号改变；B7：智能异常（a）和/或精神异常（b）。
C：弱指征，又细分为 C1：早发性骨质疏松症；C2：癫痫；C3：帕金森症；C4：多发性神经病。
A 每项 100 分；B 每项 50 分（虽然 B5 与 B7 各有 a 和 b，最多计分 50 分）；C 每项 25 分。
应用：
当总分大于 100 分时，应进行胆甾烷醇检测（应避免胆汁酸、他汀类、皮质醇激素影响结果），如果胆甾烷醇升高，应行 CYP27A1 基因检测，如阳性，则证实 CTX 诊断，如阴性，应考虑其它疾病可能；如果胆甾烷醇正常，兄弟姐妹是否患有 CTX，如有应进行 CYP27A1 基因检测，如无，则需要重新评估分数及其它疾病可能
如总分大于 200 分（至少 1 项 A 及 4 项 B），则应进行 CYP27A1 基因检测。
结合本患者，满足 B5、B6、B7，分数为 150，应进行胆甾烷醇检验，此为根据症状及体征缩小疾病的范围圈，再对疾病的了解进行有的放矢
此为临床功底深厚的临床医师们常用方法，尤其是老一辈的神经病学家。
2. 罗马之路二：从影像学表现入手
放射科医师们虽然受临床知识所限，但仍能根据影像学表现大大缩小疾病鉴别谱。如小脑齿状核主要受累，疾病鉴别诊断谱系也大致如下：
（1）生理性：年龄相关性钙化；
（2）脑白质营养不良：Krabbe 病、Alexander 病、Canavan 病、Aicardi-Goutieres 病（AGS）、婴儿神经轴索营养不良；
（3）代谢性疾病、中毒、药物等：
枫糖尿症、脑腱性黄色素瘤病、L-2-羟基戊二酸尿症、戊二酸尿症 1 型、黏多糖（贮积）病、甲硝唑、环丝氨酸 1、异烟肼 2、山豆根、溴甲烷中毒、Fahr 病、Wernicke 脑病、Leigh 病、Wilson 病；
（4）神经变性疾病：CA 20、NBIA 等。
（5）炎症及感染：进行性多灶性白质脑病、病毒性小脑炎、肠道病毒脑炎、Langerhans 细胞组织增生症、Erdheime Chester 病、多发性硬化等；
（6）其它：钆沉积、1 型神经纤维瘤、放射治疗后改变、EPM、高血压脑出血及淀粉样变缺血性脑血管病。
主要疾病影像学表现如下：
Krabbe 病：常为侧脑室周围白质对称性融合性 T2 高信号，皮层下区域相对不受累，除非在疾病的完。CT：丘脑及基底节呈高密度。T1WI 高信号。齿状核可受累；
Alexander 病：双侧额叶白质、基底节、丘脑对称性弥漫性高信号及囊变，少见增强后基底节、丘脑、齿状核、侧脑室周围白质强化白质脑病之一；
Canavan 病：皮层下 U 型纤维早期显著的受累助于鉴别诊断其它白质营养不良脑病；丘脑、苍白球及齿状核受累较迟。MRS：NAA 峰增高；
Aicardi-Goutieres 病：CT 上可见基底节、丘脑、齿状核及白质钙化。T2WI 脑白质高信号；
婴儿神经轴索营养不良：齿状核及脑白质 T2WI/FLAIR 高信号，视神经变细，小脑萎缩，由于铁沉积 T2WI 苍白球呈低信号；
枫糖尿病：深部小脑白质、齿状核、脑干后堡、大脑脚、内囊后肢、半卵圆中心、苍白球及丘脑明显的弥散受限；
脑腱性黄色素瘤病：皮层下、侧脑室周围脑白质、齿状核、苍白球、内囊、黑质 T2WI/FLAIR 高信号，部分患者脊髓侧索及后索受累等；
如果能根据对每个疾病的了解及逐一排除，也能达到疾病诊断的最终目的。
总结及感想
学习的时候，教科书告诉我们典型疾病是这个样子的：
患者男性，30 岁，因精神发育迟滞、反复腹泻、黄疸及走路不稳入院。既往史：10 年前曾于院外诊断为「白内障」并行手术治疗（具体不详）。普通内科查体：双踝关节水肿。专科查体：智力差，小脑性共济失调，余未见明显异常。实验室检测：轻度贫血，血清总胆固醇轻度增高。
上述描述信息直指该病，我们或许能够较快地做出诊断。然临床实践不是考试题，没有那么清晰。
而且，年轻的医师们，既比不过老一代临床神经病学家们扎实的临床功底，也比不过影像学诊断医师们犀利的眼睛，我们唯有锻炼自己的头脑，唯有对每个疾病都了如指掌，才能从有限的资料中挖掘出可能的疾病。
参考文献：
1. Mignarri, A., Gallus, G. N., Dotti, M. T. & Federico, A. A suspicion index for early diagnosis and treatment of cerebrotendinous xanthomatosis. J Inherit Metab Dis 37, 421–429 (2014).
2. Khadilkar, S. et al. A practical approach to diseases affecting dentate nuclei. Clinical Radiology 71, 107–119 (2016).
本文系站友 @AMORST 原创，病例来自站友 @qiaolao，感谢分享。
