视神经脊髓炎（NMO）是一种特发的中枢神经系统自身免疫性炎性脱髓鞘疾病，以复发型视神经炎、长节段脊髓炎为特征。 AQP4 是中枢神经系统重要的水通道蛋白，主要表达于星形胶质细胞足突。4 NMO-IgG（即 AQP4 抗体）与 AQP4 胞外区域结合后，在补体的参与下启动了 NMO 的病理过程。另外，AQP4 也表达于中枢神经系统外的组织细胞质膜，如肾髓质集合管、胃壁细胞、骨骼肌快收缩纤维等。 既往曾有 NMO 患者伴发 AQP4 抗体相关的自身免疫性肌病的报道，提示 AQP4 抗体相关疾病可能不仅仅局限于中枢神经系统。
华山医院神经内科在此报道 1 例视神经脊髓炎伴肾病综合征及免疫相关性全血细胞减少病例，探究 NMO 患者除中枢神经系统以外的脏器受累。
患者，女，33 岁。因「进行性双侧视力下降伴双手麻木」就诊于当地医院，入院时视敏度为半尺外识别指数。MRI 显示侧脑室旁多发白质病灶，伴斑片状强化；延颈交界处长节段病灶（图 1（A）～（E）；图 2（A），（B））。当地医院考虑其为中枢神经系统脱髓鞘病，并在征得知情同意后予患者大剂量静脉甲强龙（起始剂量 500 mg/d）及丙球（0.4 g/kg/d，共 5 天）冲击治疗。入院后相关检查提示低蛋白血症（23 g/L）、大量蛋白尿（17.1 g/24 h）及高甘油三酯血症（3.2 mmol/L），符合肾病综合征诊断。激素治疗一周后，患者视力明显好转，然而突发头痛及右侧偏瘫，头颅 CT 提示左侧基底节出血，遂转入上海华山医院治疗。
图 1 颅内病灶：（A）轴位 MRI Flair 示侧脑室旁多发白质病灶；（B）轴位 T1WI 增强示病灶斑片状强化（箭头所示）；（C）矢状位 T2WI 示多发白质病灶；（D，E）矢状位 T1WI 增强示病灶斑片状强化（箭头所示）；（F）CT 示左侧基底节出血灶
图 2 颈髓 MRI：（A）矢状位 STIR 示长节段颈髓病灶；（B）矢状位 T2WI 示颈髓病灶延伸至延髓；（C）颈髓病灶在激素冲击治疗三周后明显好转
患者入院时血压高（160～180/90～100 mmHg）。双侧近视力（30 cm）20/40，无视乳头水肿。右侧肢体偏瘫（MRC2 级）。血清 AQP4 抗体阳性（35.5 U/mL，正常参考值< 5.0 U/mL，ELISA 法）。血清甲状腺过氧化物酶抗体阳性（100.0 U/mL，正常参考值< 60.0 U/mL）。血清补体 C3 水平轻度降低（0.76 g/L，正常参考值 0.90～1.80 g/L）。血清 ANA 抗体、ENA 抗体、dsDNA 抗体、ACA 抗体、GBM 抗体及血、尿 M 蛋白均为阴性。血清 CK 正常。胸腹部 CT 提示低蛋白血症引起的胸膜渗出及腹水。超声检查示浅表及腹膜后淋巴结未见肿大。
综合考虑其视神经炎、长节段颈髓病灶及血清 AQP4 抗体阳性，诊断为 NMO 伴肾病综合征合并脑出血。我院继续给予患者甲强龙冲击治疗。激素冲击总疗程 3 周后，患者颈髓病灶明显好转，低蛋白血症持续（18～27 g/L），尿蛋白量降至 7.14 g/24 h，颅内血肿病灶较前轻度好转。
然而，患者外周血红细胞、白细胞及血小板在入院两周内进行性降低（红细胞：由 4.61 × 1012 L 降至 2.28 × 1012 L；白细胞：由 5.99 × 109 L 降至 0.93 × 109 L；血小板：由 103 × 109 L 降至 18 × 109 L）。同时，APTT 及 D-二聚体显著升高，纤维蛋白原水平下降。患者躯干及四肢出现散在紫癜（图 3（A））。Coombs 试验强阳性。骨髓细胞学检查示红系髓系增生，粒系巨核系成熟障碍，少量淋巴及嗜血细胞浸润，无恶性肿瘤累及依据（图 3（B））。外周网织红细胞百分比升高（2.6%，正常参考值 0.5%～1.5%）。尿潜血阴性。考虑为免疫相关性全血细胞减少，并有 DIC 倾向。因此我们继续使用类固醇，并予粒细胞集落刺激因子、单采血小板及新鲜冰冻血浆治疗。经过治疗，患者的外周血红细胞及白细胞数量逐渐上升，但外周血小板继续降低，最终突发无法控制的消化道大出血，并发急性心衰及 DIC，引起死亡。
图 3 （A）患者四肢皮肤紫癜；（B）骨髓细胞学检查示少量淋巴及嗜血细胞浸润（箭头示嗜血细胞之一，瑞氏染色，*1000）
讨论
患者为青年女性，急性病程；双侧视力下降并对大剂量激素冲击治疗反应好；长节段颈髓病灶并延伸至延髓，激素治疗后病灶减退；血清 AQP4 抗体阳性。因此，患者被诊断为 NMO。这是目前报道的首例视神经脊髓炎伴肾病综合征及免疫相关性全血细胞减少的病例。疾病同时累及中枢神经系统、肾脏、血液系统，提示存在异常增强的体液免疫反应，但潜在机制目前尚不明确。需要指出的是，该例患者血清 AQP4 抗体检测采用 ELISA 法，其结果存在假阳性的可能，这是本文的一个不足之处。
肾脏组织和脑组织均存在水通道蛋白（AQPs）的表达。目前为止，人类组织细胞中至少发现了 10 种水通道蛋白的表达，其中，AQP4 与 NMO 的发病相关。AQP4 主要表达于星形胶质细胞的足突。在颅内、侧脑室旁、四脑室底部极后区有丰富的 AQP4 聚集。AQP4 抗体是 NMO 的特异性诊断抗体，能引起严重的星形胶质细胞坏死，促发 NMO 的病理过程。AQP4 也表达于肾髓质的集合管。 因此我们推测，NMO 患者血清中针对 AQP4 的抗体可能也会攻击肾脏组织而致病。
该患者后期存在贫血、白细胞减少、血小板减少，Coombs 试验阳性，提示自身免疫性全血细胞减少。既往曾有 NMO 伴随自身免疫性血小板减少性紫癜的报道， 也有肾病综合征伴随溶血性贫血、特发性或血栓性血小板减少性紫癜及全血细胞减少的报道，然而三者同时发病实属罕见。我们推测患者的血液系统损害可能是由于血细胞表面的水通道蛋白（AQPs）相应结构受到外周循环中的抗体或免疫细胞的攻击。我们使用了粒细胞集落刺激因子挽救其严重全血细胞减少，不过在大多数情况下，由于粒细胞集落刺激因子能促进粒细胞浸润、加重炎症损伤，NMO 患者应该避免使用。
既往没有 NMO 合并脑出血的病例报道。肾病综合征能导致高凝状态，从而引起缺血性卒中。既往也曾有肾病综合征患者继发静脉窦血栓形成，从而引起脑出血的报道。然而，该患者头颅 MRV 正常。由于该患者颅内出血位于左侧基底节区，并且发生先于血小板减少，我们推测其出血可能与原有的高血压在接受大剂量激素冲击治疗后加重相关。另外，NMO 病灶血脑屏障破坏、细胞坏死、炎性浸润加重了血管壁的损伤，可能是促发脑出血的重要因素。
本例患者表现为多系统损害，提示 NMO 可能影响 AQP 蛋白表达丰富的其它脏器，如肾脏、外周血细胞等。也提醒我们，在评估 NMO 患者病情时，需留意这些可能潜在的相关脏器损害。
参考文献
1. Jarius, S., Wildemann, B., Paul, F., 2014. Neuromyelitis optica: clinical features, immunopathogenesis and treatment. Clin. Exp. Immunol. 176(2), 149-164.
2. Lennon, V.A., Wingerchuk, D.M., Kryzer, T.J., Pittock, S.J., Lucchinetti, C.F., Fujihara, K.,et al., 2004. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet. 364(9451), 2106-2112.
3. Wingerchuk, D.M., Lennon, V.A., Lucchinetti, C.F., Pittock, S.J., Weinshenker, B.G., 2007. The spectrum of neuromyelitis optica. Lancet .Neurol. 6(9), 805-815.
4. Jarius, S., Paul, F., Franciotta, D., Waters, P., Zipp, F., Hohlfeld, R., et al., 2008. Mechanisms of disease: aquaporin-4 antibodies in neuromyelitis optica. Nat. Clin. Pract. Neurol. 4(4), 202-214.
5. Frigeri, A., Nicchia, G.P., Balena, R., Nico, B., Svelto, M., 2004. Aquaporins in skeletal muscle: reassessment of the functional role of aquaporin-4. FASEB. J. 18(7), 905-907.
6. Guo, Y., Lennon, V.A., Popescu, B.F., Grouse, C.K., Topel, J., Milone, M., et al., 2014. Autoimmune aquaporin-4 myopathy in neuromyelitis optica spectrum. JAMA. Neurol. 71(8), 1025-1029.
7. Wingerchuk, D.M., Lennon, V.A., Pittock, S.J., Lucchinetti, C.F., Weinshenker, B.G., 2006. Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica. Neurology. 66, 1485-1489.
8. Lennon, V.A., Wingerchuk, D.M., Kryzer, T.J., Pittock, S.J., Lucchinetti, C.F. , Fujihara, K., et al., 2004. A serum autoantibody marker of neuromyelitis optica: distinction from multiple sclerosis. Lancet. 364, 2106–2112.
9. Lennon, V.A., Kryzer, T.J., Pittock, S.J., Verkman, A.S., Hinson, S.R., 2005. IgG marker of optic-spinal multiple sclerosis binds to the aquaporin-4 water channel. J. Exp. Med. 202, 473–477.
10. Nielsen, S., Kwon, T.H., Christensen, B.M., Promeneur, D., Frøkiaer, J., Marples, D., 1999. Physiology and pathophysiology of renal aquaporins. J. Am. Soc. Nephrol. 10, 647-663.
11. Iyer,A., Elsone, L., Appleton, A., Jacob, A., 2014. A review of the current literature and a guide to the early diagnosis of autoimmune disorders associated with neuromyelitis optica. Autoimmunity. 47, 154-161.
12. Tamura, K., Takagi, N., Yabana, M., Kihara, M., Toya, Y., Takizawa, T., et al., 1999. Nephrotic syndrome due to membranous glomerulonephritis in a patient with idiopathic thrombocytopenic purpura. Nephron. 82, 87-89.
13. Rathi, M.S., Peacey, S.R., 2011. Pancytopenia and nephrotic syndrome related to autoimmune hypothyroidism. JRSM. Short. Rep. 2, 65.
14. Kuppachi, S., Chander, P., Yoo. J., 2009. Membranous nephropathy and thrombotic thrombocytopenic purpura treated with rituximab. J. Nephrol. 22, 561-564.
15. Jacob, A., Saadoun, S., Kitley, J., Leite, M., Palace, J., Schon, F.,et al., 2012. Detrimental role of granulocyte-colony stimulating factor in neuromyelitis optica: clinical case and histological evidence. Mult. Scler. 18(12), 1801-1803.
16. Mandai, K., Tamaki, N., Kurata, H., Fukada, Y., Iijima, I., Nakamura H., 1997. A case of intracranial hemorrhage following superior sagittal sinus thrombosis associated with nephrotic syndrome. No. Shinkei. Geka. 25, 1101-1103.
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