随着他汀类药物的广泛使用，其导致的肌肉不良反应逐渐引起临床医生的重视。以往熟知的他汀肌病多在停药后有自限性。近年新发现的他汀介导的坏死性肌病与此不同，因其特殊的发病机制和治疗要求而更加受到关注。在此与大家分享 2016 年 2 月 The New England of Medicine 上发表的相关文献 Statin-Associated Autoimmune Myopathy。
他汀类药物介导的坏死性自身免疫性肌病的特点
1. 发病率
Meta 分析显示他汀肌病的发生率约为 1/1 万，其中他汀介导坏死性自身免疫性肌病（Statin-induced necrotizing autoimmune myopathy，SINAM）的发生率仅为 2～3/10 万。
2. 临床特点与诊断要点
（1）多数 SINAM 患者从开始服用他汀类药物，到出现肌痛、蹲起困难、提重物困难等严重肌肉症状需要数年，且症状一旦出现多呈持续性和（或）进展性；
（2）以对称性近端肌无力为主；
（3）肌酸肌酶（CK）多达正常上限 10 倍以上；
（4）肌电图表现为短棘多项波伴自发电位，提示活动性肌源性损害；
（5）肌肉 MRI 提示肌肉水肿明显；
（6）活检以肌细胞坏死和再生为主，肌细胞膜弥漫性或多灶性 MHC-I 上调，与免疫介导的坏死性肌病的病理表现一致；
（7）抗 HMGCR 抗体阳性。
3. 抗 HMGCR 抗体产生的机制
抗 HMGCR 抗体产生的机制仍不明确，目前认为该抗体的产生是遗传和环境共同作用的结果。HLA II 等位基因 DRB1*11：01 与患者的遗传易感性高度相关，他汀药物的使用诱导肌细胞高表达 HMGCR，新生肌纤维高表达 HMGCR 与停药后症状持续和（或）进展关系密切。
4. 治疗
少部分抗 HGMCR 抗体阳性的他汀介导的坏死性肌病患者停药后可自发缓解，但绝大多数 SINAM 患者仍需要免疫抑制治疗。除仅有轻度肌无力的患者可单用口服糖皮质激素（例如：强的松 1 mg/kg/d 起始）外，一般患者均需联用甲氨喋呤等其它免疫抑制剂。对经以上治疗 8~12 周仍无反应者，静脉用免疫球蛋白多可使患者获得临床改善。
患者症状及 CK 改善后可逐渐减少免疫抑制剂用量，但减药过程需严密监测。一部分患者肌力改善而 CK 仍居高不下，可能由于肌纤维的再生与破坏共存，总体上再生大于破坏所致，对于这类患者是否需要提高免疫抑制治疗的强度仍有争议。另一部分患者 CK 恢复而肌力无明显改善，多见于长期治疗不足而导致肌纤维永久性损伤的患者，这类患者的肌肉 MRI 上脂质浸润明显，提示肌纤维坏死严重，代以脂肪浸润。
仍存在的问题
1. 关于抗 HMGCR 抗体
抗 HGMCR 抗体与他汀的作用靶点相同，它的产生与他汀使用密切相关，一项研究显示在大于 50 岁的抗 HMGCR 抗体阳性的患者中他汀的使用史高达 92%（24/26）；且该抗体在他汀诱导的坏死性肌病中升高，而在其它类型的肌病中未见明显升高。但截至目前在使用他汀但没有肌肉症状及有自限性他汀肌病的患者中均未发现该抗体，提示有遗传易感性及其它因素参与发病。
2. 关于抗 HMGCR 抗体的测定
目前已有商业化的 ELISA 试剂盒用于测定抗 HMGCR 抗体，但存在较高的假阳性率，因此该抗体的测定主要用于怀疑他汀肌病并伴有 CK 显著升高的患者。
3. 非他汀介导的抗 HMGCR 抗体阳性的坏死性肌病
在抗 HMGCR 抗体阳性的患者中，有近 1/3 患者缺乏他汀暴露史，与有暴露史的患者相比，这部分患者的起病年龄更轻、对免疫抑制治疗的反应更差。
参考文献
1．Mammen A L. Statin-Associated Autoimmune Myopathy[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 374(7): 664-669.
2．Loganathan P, Oddis C V, Aggarwal R. Immune-mediated statin myopathy[J]. Expert review of clinical immunology, 2016, 12(1): 33-38.
3．Mammen A L, Tiniakou E. Intravenous Immune Globulin for Statin-Triggered Autoimmune Myopathy[J]. New England Journal of Medicine, 2015, 373(17): 1680-1682.
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