乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，由于影像学技术的进展以及生存期的延长，乳腺癌脑转移的发病率越来越高，20% 左右的脑转移瘤来源于乳腺，成为脑转移发生率仅次于肺癌的恶性肿瘤。
年轻女性、肿块较大（大于 5 cm）、组织学分级高、ER 阴性、三阴乳腺癌、Her-2 过表达、淋巴结转移的乳腺癌患者更常出现脑转移。
乳腺癌脑转移最常见的症状是颅高压表现，主要通过颅脑 MRI 或颅脑增强 CT 确诊，MRI 比 CT 扫描更敏感，应作为首选检查。
乳腺癌脑转移的预后与分子亚型、KPS 评分、脑转移瘤个数和颅外转移等因素有关。
三阴乳腺癌脑转移的总生存期大约 3～4 个月。相反的，尽管 Her-2 阳性乳腺癌脑转移的发生率更高，但经过抗 Her-2 治疗后比三阴乳腺癌生存期更长；确诊脑转移时，KPS 评分 ≥ 70 分的患者生存期更长；脑转移瘤个数越多以及不可控制的颅外转移，其预后越差。
乳腺癌脑转移的治疗包括手术、全脑放射治疗（WBRT）或立体定向放疗（SRT）、化疗和生物治疗等，本文我们一起探讨一下。
局部治疗
对于孤立脑转移瘤，特别是对于全身疾病控制良好合并脑转移的患者，手术切除可以提高 OS，手术切除 + WBRT/ 瘤床 SRS 可以提高局部控制率。
1～3 个的脑转移瘤：外科手术切除 + WBRT；
局限性脑转移灶，无法耐受外科手术切除或解剖位置手术切除困难：SRS+WBRT；
＞3 个的脑转移瘤：WBRT 能减轻症状，提高局部控制率；对于预计生存时间不到 3 个月推荐最佳支持治疗或 WBRT。
全身治疗
1. ER 阳性的脑转移瘤
可以通过全身化疗获益。内分泌治疗的获益未明，但很多研究显示他莫昔芬、甲地孕酮、芳香化酶抑制剂对脑转移有效。他莫昔芬及其代谢产物在脑组织中的浓度远远高于在血液中的浓度。因此，对于 ER 阳性没有全身症状的脑转移瘤患者，可以考虑内分泌治疗。
2. Her-2 阳性的脑转移瘤
部分化疗药及曲妥珠单抗不能通过血脑屏障。然而脑放疗能够开放血脑屏障，从而提高化疗药物在颅内的浓度，行脑放疗后，化疗药物联合曲妥珠单抗能提高总生存率。
小分子酪氨酸激酶抑制剂拉帕替尼，可通过血脑屏障，被广泛应用于脑转移瘤患者。对于初诊未治疗的 Her-2 阳性乳腺癌患者，拉帕替尼联合卡培他滨化疗，客观有效率 65.9%，中位进展时间 5.5 个月，1 年的总生存率＞ 70%。
在 LANDSCAPE 试验中，于全脑放疗前应用拉帕替尼联合卡培他滨，67% 的病人脑转移瘤体积缩小超过 80%。
在另一个研究中，在全脑放疗后应用拉帕替尼联合卡培他滨，20% 的病人脑转移瘤的体积缩小 ≥ 50%，比单用拉帕替尼组高 6%。
CEREBEL 试验中，对于 Her-2 阳性乳腺癌脑转移患者，T-DM1 与拉帕替尼联合卡培他滨比较有生存获益。
3. 三阴乳腺癌脑转移
目前的治疗主要是全身化疗。传统化疗的客观缓解率为 50%。三阴乳腺癌脑转移患者 EP 方案、替莫唑胺/顺铂和替莫唑胺/卡培他滨三种方案的有效率为别为 38%、40% 和 18%。
预防和阻止脑转移：探索机制
鉴于一旦确诊为乳腺癌脑转移预后就很差。预防及阻止脑转移发展的第一步是必须明白什么原因促使乳腺癌细胞转移并定植到脑组织。
1. 转移瘤血管生成
通过抑制血管内皮生长因子，减少转移瘤的血管生成。这个结论需要大宗病例研究评估证实。
2. 血脑屏障修饰
（1）P 物质
乳腺癌细胞（BCCs）穿越血脑屏障并在脑组织中定植的机制需要进一步确认。例如，BCCs 可分泌 P 物质损害内皮细胞的紧密连接，从而激活肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血管生成素 2（Ang-2）促进 BCC 定植于脑组织中。因此减少 P 物质分泌的药物可能阻止肿瘤细胞通过血脑屏障，这可能是乳腺癌脑转移高危患者的预防方式。
（2）相关基因
与血脑屏障修饰有关的另一个因素是针对血脑屏障完整性的基因。Cox 2、EGFR 配体 HBDGF、ST6 GALNAC5 这 3 个基因最近已被证实可以介导癌细胞通过血脑屏障，改变这些基因功能的药物可能影响癌细胞在脑组织中的克隆增殖。
Yonemori 等也注意到 GLUT1 和/或 BCRP 的表达与 Her-2 阳性乳腺癌脑转移正相关，GLUT1 和/或 BCRP 与基底细胞样或三阴乳腺癌脑转移负相关。这些研究结论表明：三阴乳腺癌或基底细胞样乳腺癌脑转移经常破坏血脑屏障，而 Her-2 阳性乳腺癌脑转移可以不破坏血脑屏障。
3. 遗传学改变与侵袭性
比较乳腺癌脑转移病灶和原发乳腺癌的表观遗传基因改变也提供了一些信息。
Pangeni 等通过对 TCGA 项目乳腺肿瘤全基因组甲基化数据的生物学信息筛选和文献回顾确定了 82 个候选基因，并研究了这些基因的甲基化状态发现：乳腺癌脑转移患者 21 个基因甲基化频率高，其中 GALNT9、CCDC8 和 BNC1 甲基化的频率分别是 55%、73% 和 71%。
GALNT9 和 BNC1 只在乳腺癌脑转移灶中出现甲基化和沉默突变，而原发灶没有出现甲基化和沉默突变。CCDC8 在两种病灶都有出现甲基化和沉默突变。
这个结果说明 CCDC8 甲基化发生在转移早期，而 GANLT9 和 BNC1 甲基化发生在转移进化晚期。这 3 个基因表达下降和沉默导致癌细胞的迁徙潜能和侵袭潜能增强。
此外，GALNT9 和 CCDC8 表达减少与无复发生存率差显著相关。
在原发肿瘤中可以检测到肿瘤转移早期的相关基因，与肿瘤细胞在循环中存活与进展以及在转移部位中存活相关的基因在原发与转移肿瘤细胞中都存在，这些相同的基因在原发灶和转移灶中可能承担着不同的功能。它们似乎在原发乳腺癌转移到脑的过程中起作用。
如果这样的表观遗传学改变可以在患者血液循环肿瘤 DNA 或循环肿瘤细胞或处于休眠状态脑转移瘤中检出，它们可以作为一个非常有价值的预后标志物，并有可能提供新的治疗靶点。
多个研究确认了乳腺癌不同固有亚型存在优先转移到不同部位的易感性。表达穿透血脑屏障能力和增加细胞外渗基因的细胞更容易定植到中枢神经系统的假设是合理的。
4. 基因与脑复发
2009 年，Bos 等人确定了 17 个基因的表达与脑复发相关。
Harrell 等分析了包括原发肿瘤、转移癌和癌细胞株在内的 1319 例人类基因表达微阵列。他们发现肿瘤及其相关的转移灶中相似多于差异，在该研究的配对中 298 个基因标志中大于 90% 有相似的表达。
乳腺癌固有亚型在整个疾病进展过程中都存在。分化最差的乳腺癌细胞一般表达干细胞标志并优先转移到脑和肺。各种亚型中，Claudin-low 肿瘤分化最差，luminal 肿瘤分化最好。
Harrell 等将 HR 状态、转移部位和固有亚型进行相关分析后，发现在非 luminal 患者中更常出现脑复发， claudin-low 和 basal-like 亚型的肺复发更常见。不管什么亚型骨转移都是最常见的。
由于肿瘤的基因表达模式可以预测转移行为，它可能有助于识别高危患者并采用更密切的随访，包括更频繁的脑部影像学检查，如果有可能的话，采用液体活检筛查血液和脑脊液中的循环肿瘤细胞。
5. 宿主组织微环境变化
另外宿主组织微环境对转移瘤细胞的影响是未来进一步研究的重要领域。
脑组织中，神经胶质细胞和及小胶质细胞对定植肿瘤细胞的反应可能有助于促进定植的过程。也有研究认为，转移性肿瘤细胞可能以一种新的方式改变神经胶质细胞，导致肿瘤细胞和微环境之间的相互作用。
从两个方向阻断这些因素的流向可能是另一种阻止成功定植的方法。
近年来，乳腺癌脑转移患者生存数据的改善与早期检测、外科技术的细化、引入放射外科和根据某些生物标志的治疗等因素有关，基于生物标志物的治疗是一个不断发展的领域，而它对脑转移患者生存期的影响仍然有待进一步研究确认。
本文作者：福建医科大学附属泉州第一医院放疗科 蔡文杰 陈雅云
