男性,49 岁,行为异常 2 年,进行性双上肢无力 1 年,言语含糊半年。初始症状为性格及行为异常,表现为脾气急躁、易怒,卫生习惯变差,举止轻佻,记忆力减退,1 年前出现双上肢无力,持物、扣衣扣困难,并逐渐加重,半年前出现言语含糊,饮水咳呛。既往史无特殊,父母身体健康,否认有遗传病家族史。
体格检查:神清,言语含糊,对答尚切题,定向力和计算力正常,记忆力减退,伸舌居中,舌肌萎缩,可见纤颤,双侧咽反射迟钝,其余颅神经未见阳性体征,颈软,双手、双上臂和肩胛带肌明显萎缩,双上肢可见束颤,双上肢近端肌力 4 级,远端肌力 3 级,双下肢肌力 5-级,双上肢肌张力减低,双下肢肌张力增高,双上肢腱反射对称++,双下肢膝反射+++,四肢深浅感觉检查正常,双侧下颌反射活跃,双侧 Hoffman 征阴性,双侧掌颌反射阳性,双侧 Babinski 征、chaddock 征阳性,四肢深浅感觉检查正常。
定位诊断思路见下图:
图 1 定位诊断思路
定性诊断思路及辅助检查的预测结果见下图
图 2 定性诊断思路及辅助检查的预测结果
神经心理检查:简易精神状态检查(MMSE)21/30 分,额叶功能评估量表(FAB)11/18 分,额叶行为量表(FBI)12/18 分。进一步行血生化、甲状腺功能、自身免疫抗体、HIV 抗体、肿瘤标志物、副肿瘤抗体均正常,脑脊液常规、生化、细胞学正常;神经传导测定提示双侧正中神经、尺神经运动传导 CMAP 波幅降低,余上、下肢周围神经运动和感觉传导均正常。
针极肌电图示广泛神经源性损害(双侧胸锁乳突肌、双上肢、棘旁肌和双下肢可见大量自发电位及高波幅、宽时限的 MUP);肺部 CT、腹部彩超等检查未见明显异常,颈椎 MRI 未见明显异常,头颅 MRI 见双侧前颞叶及额叶明显萎缩,PET 示双侧额叶为主的代谢减低(图 3)。该患者未行基因检测。
图 3 头颅 MRI 及 PET检查结果
最终诊断:肌萎缩侧索硬化合并额颞叶痴呆(ALS-FTD)
基于本病例的问题:
1、ALS 患者存在认知行为异常的比例有多少?
ALS 原来一直被认为是选择性累及运动系统的神经变性病,患者不存在认知功能障碍,1994 年的 El Escorial 诊断标准甚至把存在认知功能障碍作为 ALS 的排除标准。实际上 ALS 患者的认知功能障碍一直有零星的个案报道,而近年来国内外的系统研究则证实了 ALS 患者存在相当比较的认知行为异常。
尽管研究设计、采用的神经心理量表不同可能造成研究结果的差异,但国内外的研究表明高达 50% 的 ALS 患者可以存在不同程度的认知行为异常。
国外两项基于人群的流行病学研究发现,爱尔兰 ALS 患者中(160 例),53.2% 的患者存在不同程度的认知功能障碍,21.2% 存在执行功能障碍,14.4% 存在非执行功能认知障碍,13.8% 合并 FTD,1.9% 合并 AD,1.9% 存在其他类型认知功能障碍。
意大利 ALS 患者中(183 例),50.3% 的患者存在不同程度的认知功能障碍,19.7% 存在执行功能障碍,5.5% 存在非执行功能认知障碍,12.6% 合并 FTD,0.5% 合并 AD,6.0% 存在其他类型认知功能障碍,6.0% 存在行为异常。
国内崔丽英教授的研究发现 106 例 ALS 患者中,21.8% 患者存在认知功能障碍,11.3% 存在执行功能障碍,4.7% 存在非执行功能认知障碍,4.7% 合并 FTD。
2、ALS 认知行为异常的评估常选用什么神经心理量表?
目前临床上常用的 ALS 认知行为异常的初步筛查量表主要有:简易精神状态检查(MMSE),额叶功能评估量表(FAB)和日常生活能力量表(ADL)。
如果发现患者存在认知功能异常,还应选用相应的神经心理量表对不同认知领域进行更详细的评估,如执行功能评估可选用 Stroop 色词测验、连线测验;语言功能评估可选择波士顿命名测验、举词流畅性测验;情景记忆测试可选用听觉词语学习测验、视觉再生测验;精神行为症状评估可选用神经精神症状量表、额叶行为量表(FBI)进行评估。
此外,还有一些国外使用的量表如 ALS-FTD 问卷(ALS-FTD-Q)、爱丁堡认知和行为 ALS 筛选量表(ECAS)等,国内使用较少。
3、ALS 和 FTD 有什么关系?
临床研究显示多达 50% 的 ALS 患者可以出现不同程度的认知功能障碍,有一些可以发展为 FTD,而 FTD 进展期的患者也可出现 ALS 的临床表现;而且,在同一个家系中,甚至同一患者身上可以同时发生 ALS 和 FTD。
病理研究在绝大多数 ALS 和 FTD 最常见的病理类型—泛素阳性的 FTLD(FTLD-U) 患者中发现神经元中存在 TDP-43 阳性聚集物,FUS 突变的 ALS 患者和一部分 FTD 患者的神经元中也可见相同的 FUS 阳性聚集物。
随着遗传学的发展,近年来陆续发现一些基因的突变既可以导致 ALS 的表型,也可以导致 FTD 的表型,甚至可以同时表现为 ALS 和 FTD 的表型(图 4)。
图 4 ALS-FTD 疾病谱
因此,临床表现、病理和遗传学上的重叠,把 ALS 和 FTD 这两种乍看毫不相似的疾病紧密联系到了一起。目前认为 ALS 和 FTD 构成一个连续的 ALS-FTD 疾病谱,ALS 和 FTD 位于谱系的两端,中间是 ALS 伴认知功能障碍(ALSci),ALS 伴行为异常(ALSbi)和 ALS-FTD。
4、ALS-FTD 如何诊断?
ALS-FTD 的诊断要求同时满足 ALS 的诊断标准和 FTD 的诊断标准,ALS 的诊断标准多采用在 1998 年修订的 El Escorial 诊断标准基础上提出的 Awaji 诊断标准,其诊断要求在延髓、脊髓颈段、胸段和腰段四个体区至少有两个体区同时存在上运动神经元损害和下运动神经元损害的证据(详见神经科的那些病例:肌萎缩侧索硬化)。
FTD 根据临床特征,可分为行为变异型额颞叶痴呆(bvFTD)、语义性痴呆(SD)和进行性非流利性失语(PNFA)三种主要的临床亚型,其中 SD 和 PNFA 又可归为原发性进行性失语(PPA)。
PPA 的诊断标准是:
(1)以下 3 项必须为肯定:最突出的临床特征是语言障碍;出现由语言障碍引起的相关日常生活功能受损;失语症是症状出现时以及疾病早期最显著的认知障碍。
(2)且以下 4 项均为否定:其他非神经系统变性或内科疾病可更好地解释认知障碍;精神疾病可更好地解释认知障碍;疾病早期显著的情景记忆、视觉记忆或视觉知觉障碍;疾病早期显著的行为障碍。
bvFTD 的诊断标准采用 2011 年的国际诊断标准:
I 神经系统退行性病变 |
必须存在行为和(或)认知功能进行性恶化才符合 bvFTD 的诊断标准 |
II 疑似 bvFTD:必须存在以下行为/认知表现 (A-F) 中的至少 3 项,且为持续性或复发性,而非单一或罕见事件 |
A. 早期去抑制行为 [至少存在下列症状 (A1-3) 中的 1 个]: |
A1. 不适当的社会行为; A2. 缺乏礼仪或神经尊严感缺失; A3. 冲动鲁莽或粗心大意 |
B. 早期出现冷漠和 (或) 迟钝 |
C. 早期出现缺乏同情/移情 [至少存在下列症状 (C1-2) 中的 1 个]: |
C1. 对他人的需求和感觉缺乏反应; C2. 缺乏兴趣、人际关系或个人情感 |
D. 早期出现持续性/强迫性/刻板性行为 [至少存在下列症状 (D1-3) 中的 1 个]: |
D1. 简单重复的动作; D2. 复杂强迫性/刻板性行为; D3. 刻板语言 |
E. 口欲亢进和饮食习惯改变 [至少存在下列症状 (E1-3) 中的 1 个]: |
E1. 饮食好恶改变; E2. 饮食过量,烟酒摄入量增加; E3. 异食癖 |
F. 神经心理表现:执行障碍合并相对较轻的记忆及视觉功能障碍 [至少存在下列症状 (F1-3) 中的 1 个]: |
F1. 执行功能障碍; F2. 相对较轻的情景记忆障碍; F3. 相对较轻的视觉功能障碍 |
III 可能为 FTD:必须存在下列所有症状 (A-C) 才符合标准 |
A. 符合疑似 bvFTD 的标准 |
B. 生活或社会功能受损 (照料者证据,或临床痴呆评定量表或功能性活动问卷评分证据) |
C. 影像学表现符合 bvFTD[至少存在下列 (C1-2) 中的 1 个]: |
C1.CT 或 MRI 显示额叶和 (或) 前颞叶萎缩; C2.PET 或 SPECT 显示额叶和 (或) 前颞叶低灌注或低代谢 |
Ⅳ病理确诊为 bvFTD:必须存在下列 A 标准与 B 或 C 标准中的 1 项: |
A. 符合疑似 bvFTD 或可能的 bvFTD |
B. 活体组织检查或尸体组织检查有额颞叶变性的组织病理学证据 |
C. 存在已知的致病基因突变 |
V bvFTD 的排除标准:诊断 bvFTD 时下列 3 项 (A-c) 均必须为否定;疑似 bvFTD 诊断时,C 可为肯定 |
A. 症状更有可能是由其他神经系统非退行性疾病或内科疾病引起 |
B. 行为异常更符合精神病学诊断 |
C. 生物标志物强烈提示阿尔茨海默病或其他神经退行性病变 |
5、ALS-FTD 相关的突变基因有哪些,其临床表型有何主要区别?
ALS-FTD 相关的突变基因包括 C9orf72,SQSTM1,UBQLN2,VCP,OPTN,CHCHD10,HNRNPA1,HNRNPA2B1,SIGMAR1,以及 TBK1 基因,其中以 C9orf72 基因突变最为常见。各种基因对应的临床表型和致病的可能分子机制如下表所示:
基因 | 临床表型 | 致病分子机制 |
C9orf72 | ALS,FTD,ALS-FTD | RNA 毒性或重复双肽聚积 |
SQSTM1 | ALS,FTD,ALS-FTD,IBM,PDB | 自噬通路 |
UBQLN2 | ALS,FTD,ALS-FTD,痉挛性截瘫 | 自噬通路 |
VCP | ALS,FTD,ALS-FTD,IBM,PDB | 自噬通路 |
OPTN | ALS,FTD,ALS-FTD | 自噬通路 |
CHCHD10 | ALS,FTD,ALS-FTD,小脑共济失调,肌病 | 线粒体功能障碍 |
HNRNPA1 | ALS,FTD,ALS-FTD,IBM,PDB | RNA 代谢异常 |
HNRNPA2B1 | ALS,FTD,ALS-FTD,IBM,PDB | RNA 代谢异常 |
SIGMAR1 | ALS,FTD,ALS-FTD | 内质网功能障碍 |
TBK1 | ALS,FTD,ALS-FTD | 自噬通路 |
6、ALS-FTD 的预后如何?
由于伴有认知行为异常的 ALS 或 ALS-FTD 患者对药物治疗、经皮胃造瘘或无创呼吸机治疗的配合程度明显不如单纯 ALS 患者,这些患者的预后比单纯 ALS 或 FTD 患者更差。研究发现伴执行功能障碍的 ALS 患者或 ALS-FTD 患者的生存期约为 2 年,明显比单纯 ALS 患者的生存期短。
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