男，70 岁，进行性肢体无力半年，言语含糊 1 个月。初为双下肢无力，蹲下后站起费力，上楼困难，渐出现双上肢举高费力，双手活动不灵活，尚可自行走。1 个月前出现言语含糊，吞咽困难，觉口干。无晨清暮重，无肉跳，无肢体麻木、疼痛。吸烟史 50 余年，每日半包左右，父母已故，否认有遗传病家族史。
专科查体：神清，言语清晰，对答切题，定向力、记忆力和计算力正常，舌肌无萎缩，无纡颤，余颅神经未见阳性体征，颈软，四肢肌肉无明显萎缩，无肌肉束颤，双上肢近端肌力 4 级，远端肌力 5-级，双下肢近端肌力 4-级，远端肌力 5-级，疲劳试验阳性，四肢腱反射消失，双侧病理征阴性，双侧肢体感觉对称正常。
定位诊断思路见下图：
图 1 定位诊断
神经传导测定结果如下：
图 2 神经传导测定-运动传导
图 3 神经传导测定-感觉传导
针极肌电图结果如下：
图 4 针极肌电图结果
运动 10 秒后右尺神经 CMAP 波幅升高 230%，重复神经电刺激右尺神经、腋神经低频刺激波幅递减，右尺神经高频刺激波幅递增（115%）。
图 5 右尺神经 CMAP 波幅变化
肌电图结果分析：
神经传导测定见上、下肢运动神经复合肌肉动作电位（CMAP）波幅明显降低，传导速度正常，感觉传导测定正常，提示运动轴索损害可能；针极肌电图示右三角肌、左股内侧肌、右胫前肌运动单位电位（MUAP）时限缩短，波幅低，募集呈病理干扰相，提示肌源性损害；重复神经刺激（RNS）见右小指展肌低频刺激波幅降低，20 Hz 高频刺激波幅递增 115%，提示突触前膜病变。
RNS 特征性的高频刺激波幅递增提示突触前膜病变，尽管神经传导提示运动轴索损害可能，针极肌电图提示肌源性损害，但神经肌肉接头病变时由于神经肌肉接头传导障碍可出现神经传导 CMAP 波幅降低和「肌病样」MUAP，故而综合神经传导、针极肌电图和 RNS 的结果，考虑神经肌肉接头突触前膜病变可能性大。
定性诊断思路如下图：
图 6 定性诊断
患者胸部 CT 示左下肺占位性病变，纤支镜活检示左肺小细胞肺癌。转胸外科行左肺癌切除术+淋巴结清扫术，术后规则化疗，患者肢体无力症状减轻。该患者未行 VGCC 抗体检测。
最终诊断：Lambert-Eaton 综合征，左肺小细胞肺癌
基于本病例的问题：
1. LEMS 诊断标准是什么？
LEMS 的诊断标准如下表：
表1 LEMS 诊断标准 |
临床表现： 近端肌无力 自主神经功能障碍 腱反射减低 |
VGCC 抗体阳性 |
重复神经电刺激异常： CMAP 波幅降低 低频刺激（1~5 Hz）CMAP 波幅下降>10% 大力自主收缩或高频刺激后 CMAP 波幅增高>100% |
临床表现是 LEMS 诊断的必要条件，核心症状是近端肌无力，最常见和最早出现的双下肢近端无力，患者肌肉易疲劳、波动性肌无力，腱反射减低，运动后肌力和腱反射可改善，自主神经功能障碍以口干、男性勃起功能障碍和便秘常见。典型的临床表现加上 VGCC 抗体阳性，或者重复神经电刺激（RNS）异常即可诊断。
由于多数患者没有条件行 VGCC 抗体检测，所以重复神经电刺激对于 LEMS 的诊断至关重要。LEMS 患者最特征性电生理表现是 RNS 高频刺激后 CMAP 波幅递增，关于诊断 LEMS 的递增标准存在不同观点，一般认为高频刺激增幅 100% 以上对诊断 LEMS 有特异性，但其敏感性可能下降。
2005 年 Oh 等的研究发现以增幅 60% 作为 LEMS 诊断标准，敏感性可达 97%，特异性 99%（主要在于排除 MG）；此外，VGCC 阳性 LEMS 高频刺激增幅在 100% 以上，而 VGCC 阴性 LEMS 则在 60% 以上，故可以考虑用高频刺激后波幅递增 60% 作为 LEMS 诊断的标准。
高频刺激敏感性高，但高频刺激较痛苦，有些患者难以接受，因此目前国外多推荐使用运动后低频刺激检查替代高频刺激，但其灵敏度略低于高频刺激，研究表明运动易化对诊断 LEMS 敏感性为 84%~96%，特异性可达 100%。
因此，建议对临床疑诊 LEMS 的患者（近端肌无力，下肢为主，静息时周围神经 CMAP 波幅普遍降低，但针极肌电图无自发电位），可先行 RNS 低频刺激，再行运动后低频 RNS，如运动易化试验阳性，即可诊断，如运动易化试验阴性，再进一步行 RNS 高频刺激检查。
2. RNS 低频刺激波幅递减的疾病有哪些？
RNS 低频刺激 CMAP 波幅递减是神经肌肉接头疾病如 MG 和 LEMS 的特征性电生理表现，然而并不仅仅见于神经肌肉接头疾病。RNS 低频刺激波幅递减还可见于出现严重失神经支配的疾病，如运动神经元病。
从理论上来说，只要某种疾病存在明显的失神经支配和神经再支配的病理生理过程，由于失神经支配的肌纤维发生神经再支配，必然形成新的神经肌肉接头，这些新生的神经肌肉接头不成熟，功能不稳定，RNS 低频刺激时即可出现波幅递减的现象。
此外，某些肌病，如肌强直症和代谢性肌病，也可出现 RNS 低频刺激递减，推测与肌纤维的生理特性有关，但具体的机制尚不明确。因此，不能单纯根据 RNS 低频递减来诊断神经肌肉接头疾病，而应该结合病史、神经系统体征，以及神经传导测定和针极肌电图的结果来判读 RNS 的结果。
3. LEMS 的发病机制是什么？
研究已发现诸多证实 LEMS 是自身免疫性疾病的证据：85%~90%LEMS 患者血清 P/Q 型电压门控钙通道（VGCC）抗体阳性；LEMS 母亲可将抗体传给产下的婴儿，使新生儿出现一过性的无力；将 LEMS 患者的抗体转给小鼠会出现 LEMS 的临床表型；P/Q 型 VGCC Cacnala 基因突变的小鼠可出现 LEMS 的神经电生理特征；使用免疫调节治疗可明显改善 LEMS 患者的症状。
VGCC 不仅存在于神经肌肉接头的突触前膜，也存在于肺小细胞肺癌（SCLC）细胞表面。SCLC 诱发患者体内产生 VGCC 抗体，由于交叉免疫反应，这些抗体攻击 SCLC 细胞的同时也攻击神经肌肉接头突触前膜，使钙内流减少，抑制突触前膜神经末梢 ACh 量子释放，使神经肌肉接头安全因素下降，出现传递阻滞，终板电位减小，未能达到肌细胞膜去极化阈值，不能产生肌纤维动作电位，肌纤维不能收缩，出现相应的临床表现。
图 7 LEMS 的发病机制
4. 诊断 LEMS 后进行肿瘤筛查的策略是什么？
LEMS 患者诊断 LEMS 往往比发现肿瘤更早，由于对肿瘤的治疗直接影响到 LEMS 患者的疗效和预后，因此诊断 LEMS 后必将进行系统的检查进行肿瘤的筛查。
然而实际上只有 50%~60% 的 LEMS 患者合并肿瘤（肿瘤性 LEMS，T-LEMS），其中绝大多数合并肺小细胞肺癌（SCLC），少数为前列腺癌、白血病、淋巴瘤等肿瘤；而还有 40%~50%LEMS 患者经过长期随访也未发现肿瘤（非肿瘤性 LEMS，NT-LEMS）。而且，有相当部分患者在诊断 LEMS 1~2 年后经过多次检查才确诊 SCLC。
因此，在 LEMS 患者诊断时对其是否合并肿瘤进行比较准确的预测，有助于制定临床诊治方案和随诊策略。
目前国外的指南推荐使用荷兰英国 LEMS 肿瘤相关预测评分（DELTA-P）判断 LEMS 合并肿瘤的可能性。该评分将存在以下临床情况 DELTA-P 评分各记１分：球部症状（构音障碍、吞咽困难、饮水呛咳、颈肌无力等）；勃起功能障碍（男性患者）；体重下降 ≥５%；吸烟史；发病年龄 ≥ 50 岁；Karnofsky 功能状态评分 0~60 分（需要他人帮助生活才能自理）。
DELTA-P 评分的部分为 6 分，评分 0~1 分时存在 SCLC 的概率为 0~2.6%，基本可排除 T-LEMS，而评分 3~6 分时存在 SCLC 的概率分别为 83.9%~100%。
临床上，可以按照以下流程图对 LEMS 患者进行肿瘤筛查，如果确诊 LEMS 之后 5 年经过多次筛查仍未发现肿瘤，NT-LEMS 的可能性较大。
图 8 LEMS 患者进行肿瘤筛查流程
5. LEMS 的治疗策略是什么？
以往对 LEMS 的诊治多注重筛查肿瘤及对肿瘤的治疗，但却忽视了对LEMS 本身的治疗，实际上，半数以上的 NT-LEMS 患者通过对症和免疫治疗可达到完全缓解，预后较好。LEMS 的治疗策略可参照下面的流程图。
LEMS 患者治疗首选 3,4-二氨基吡啶 (3,4-DAP) 对症治疗，3,4-DAP 可通过阻断突触前膜的电压门控钾通道，延长突触前动作电位，增加 VGCC 的开放时间，还可直接作用于 VGCC 的β亚单位，增加钙内流从而促进 Ach 的释放。
图 9 LEMS 患者治疗策略
今年刚公布的一项 3 期临床研究显示磷酸阿米吡啶可显著改善 LEMS患者的肌力评分和 CMAP 波幅。如果无法使用 3,4-DAP，也可用吡啶斯的明对症治疗。
如果 3,4-DAP 可有效控制 LEMS 的症状，无需再联用其他药物；如果症状持续存在，应考虑加用免疫抑制剂，常用强的松联合硫唑嘌呤，也可选用环孢素、霉酚酸酯或利妥昔单抗；如果症状急性加重，可使用静脉丙球或血浆置换治疗。
对于 T-LEMS 的患者，治疗肿瘤是很重要的，手术切除 SCLC 通常可通过减少 VGCC 抗体的产生减轻自身免疫反应，使 LEMS的症状明显改善，术后化疗的免疫抑制作用也有助于改善 LEMS的症状。
参考文献
1. Titulaer MJ, Lang B, Verschuuren JJ.Lambert-Eaton myasthenic syndrome: from clinical characteristics to therapeutic strategies. Lancet Neurol 2011;10:1098-1107.
2. Skeie GO, Apostolski S, Evoli A, et al. Guidelines for treatment of autoimmune neuromuscular transmission disorders. Eur J Neurol 2010;17:893-902.
3. Oh SJ, Shcherbakova N,Kostera-Pruszczyk A, et al. Amifampridine phosphate (Firdapse((R))) is effective and safe in a phase 3 clinical trial in LEMS. Muscle Nerve 2016;53:717-725.
4. Titulaer MJ, Maddison P, Sont JK, et al. Clinical Dutch-English Lambert-Eaton Myasthenic syndrome (LEMS) tumor association prediction score accurately predicts small-cell lung cancer in the LEMS. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology 2011;29:902-908.
5. Oh SJ, Kurokawa K, Claussen GC, Ryan HF, Jr.Electrophysiological diagnostic criteria of Lambert-Eaton myasthenic syndrome.Muscle Nerve 2005;32:515-520.
