2017 年第一天，Lancet Neurology 发表了题为「Neuromuscular diseases: hope and hurdles in clinical trials」的盘点，现将全文抢鲜粗译如下：
Sauerbruch 于 1911 年报道了首例自身免疫性重症肌无力伴甲状腺病的胸腺切术手术，在此百余年----也就是距离 Blalock 在 6 例非胸腺瘤重症肌无力患者中切除胸腺的 75 年之后，一项国际性随机化临床研究在 126 例 MG 患者中证明了切除胸腺的有效性。
该研究的主要纳入标准为 18～65 岁的非胸腺瘤全身型 MG 患者，病程小于 5 年，分为经胸骨开胸切除术+强的松隔日疗法组和单纯强的松隔日疗法组，并在两组间进行比较。接受胸腺手术的患者在定量 MG 评分（6.15 对 8.99）和最低强的松隔日剂量 (44 mg 对 60 mg) 方面均优于非胸腺手术组。在胸腺手术组中，接受额外免疫抑制剂硫唑嘌呤治疗的比例（17% 对 48%）以及因病情加重而需要住院的比例（9% 对 37%）明显低于非手术组。
亚组分析表明，40 岁以下患者与 40～65 岁之间的患者结果相似。而析因分析表明，两个主要终点在 50 岁以下患者均表现出明显的差异，这一结果与临床实践中推荐 50 岁以下患者进行胸腺手术不谋而合。在本研究中所采用的的扩大胸腺切除要求正中胸骨切开，允许切除更多胸腺组织成为可能。
目前在世界上有很多微创技术的使用，譬如电视胸腔镜胸腺切除术，相较于正中胸骨切开术更能起到美容的效果和缩短术后恢复期，但这些手术的患者未被纳入。理论上而言，下一步的临床研究可以比较不同术式的影响，但实际上的操作非常困难。从这个临床研究收集到的胸腺标本和生物标记材料可能会提高进一步有价值的信息。
尽管胸腺手术治疗 MG 的研究是成功的，但目前 MG 的主流治疗依然是单用糖皮质激素或联用其他免疫抑制剂。硫唑嘌呤和环孢素均有 RCT 研究证明有效，但有两个 RCT 研究不能证明霉酚酸酯治疗 MG 的作用。
在 2016 年，一项为期 12 个月的评价甲氨蝶呤治疗 MG 的 RCT 研究表明不能达到主要终点，作者认为过于宽泛的入组标准可能使得 50 岁以上症状轻于平均水平的轻症病人纳入较多，使得治疗组之间的比较极为困难。此外，12 个月的随访时间比产生阴性结果的霉酚酸酯研究长，但比产生阳性结果的硫唑嘌呤研究短，由此推测甲氨蝶呤的研究周期仍不够长。
几乎在开始上述胸腺手术研究的同时，首个肌注反义寡核苷酸 drisapersen 治疗 DMD 的研究顺利结束，使用另一个反义寡核苷酸 eteplirsen 治疗 DMD 也取得了类似的结果。但随后采用皮下注射 drisapersen 治疗 DMD 的 III 期临床研究却没能发现主要终点（6 分钟行走测试的差值）的差异。
在 2016 年，PLoS One 和 Ann Neurol 分别发表了 drisapersen 和 eteplirsen 治疗的长期有效性和安全性研究。在 2 项开放性研究中，研究组均纳入 12 名男性患儿，drisapersen 研究的平均年龄为 6～14 岁，eteplirsen 研究为 7～11 岁，治疗期为 3～3.5 年，将两个治疗组的主要终点与历史对照组进行比较，发现治疗组丧失行走能力的比例低于对照组，说明现有的外显子跳跃治疗不能在 1 年治疗期显示明显疗效，但不能排除长期治疗后患者可能获益。
研究别人的年龄、病程的异质性以及主要/次要终点的选择都有可能是这些研究中难以控制的变量。
在脊肌萎缩症的治疗领域，寡核苷酸治疗在 2016 年取得了重大进展。基于小鼠的研究发现，一种多肽修饰的寡核苷酸可通过静脉给药到小鼠全身（包括大脑），可使模型鼠的生存期从平均 12 天延长到平均 167 天。类似寡核苷酸或腺相关病毒载体已用于人体研究，初步研究结果委实令人憧憬。
大多数临床研究强调了核心终点指标以及很好理解其差异性以及疾病自然史的重要性。罕见神经肌肉病的临床研究非常具有挑战性，但成功的范例可以为今后研究的设计提供参考，在不久的将来，很可能某些罕见神经肌肉病的病程可以得到改变，而患者的生活质量能得到不断提高。
原文：
Neuromuscular diseases: hope and hurdles in clinical trials.Lancet Neurol. 2017 Jan;16(1):12-13. doi: 10.1016/S1474-4422(16)30335-0.
