异病同治和同病异治

2017-04-29 15:40 来源:复旦大学附属华山医院神经内科 作者:赵重波
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疾病的治疗,既不简单,亦不复杂!——佚名

「同 X 异 X,异 X 同 X」这个辩证色彩浓厚的现象在临床医学中无处不在,这是由于疾病的复杂性所决定的!如果谈到治疗,自然就是「同病异治,异病同治!」这与疾病复杂的发病机制和药物的多重药理作用密切相关。

深入了解这一辩证观点,有助于临床医生在治疗的选择上能打开思路,脱离书本的限制,在探索新治疗的道路上不断努力。有的时候能在诊断尚未完全明了的情况下,促成治疗决策的形成——搞不清楚只能算了,反正治疗都是一样!比如定性为免疫介导性炎症的疾病,不管是重症肌无力、视神经脊髓炎谱系病、多肌炎或慢性格林巴利综合征,其免疫治疗均有共同之处。

每一种疾病的发生,其发病机制都非常复杂,常涉及很多网络或通路,把疾病作为下游或结果看待的话,这些网络或通路则可视为上游或原因,以它们为靶点的治疗,在理论上都有可能改善患者的病情。这就是同病异治的基础!

以笔者主攻的重症肌无力为例,产生症状的直接原因,是神经肌肉接头乙酰胆碱传递障碍,深层次原因是针对乙酰胆碱受体的自身抗体,再深层次原因是包括抗原提呈细胞、 T 细胞、 B 细胞、补体、细胞因子和趋化因子等在内的整个免疫网络的异常(图 1),这就从理论上决定了无论在哪个靶点实施相应治疗,可能都会对病情有益。

业已证明,在临床上给予增加乙酰胆碱传递的药物(胆碱酯酶抑制剂)、消除自身抗体的治疗(人体免疫球蛋白或血浆过滤)、 T 细胞抑制剂(他克莫司)、 B 细胞抑制剂(美罗华)或补体抑制剂(艾库组单抗)等,均可改善重症肌无力的病情和症状。

图 1 重症肌无力的免疫机制

再比如帕金森病,从发病机制上而言直接原因是多巴胺能神经元减少,合成的多巴胺不足,根据多巴胺的代谢通路,可以分别在其上游或下游进行干预,促进其合成或减少其分解,都能达到增加脑内多巴胺的浓度(图 2)。此外,递质最终要和受体结合的,递质少了可以通过激活受体的功能来相对增加递质的作用。

基于这些考虑,帕金森病患者可服用左旋多巴增加多巴胺的合成,服用恩他卡朋抑制儿茶酚-氧位-甲基转移酶而减少多巴胺分解,服用咪多吡抑制单胺氧化酶从另一条通路减少多巴胺的分解,也可服用普拉克索增加多巴胺受体的敏感性,因此可以用多靶点的药物来治疗帕金森病。


图 2 多巴胺的代谢通路

神经科药物治疗有个被调侃的名词,称为「三素一汤(激素、维生素、抗生素和甘露醇)」,据说大多数神经科疾病就是靠它们了,这也算是对异病同治的高度概括吧。对于不同的疾病,其病理生理会有共性,这是异病同治的基础。比如重症肌无力和视神经脊髓炎都被认为是体液免疫介导为主的疾病,因而两者在免疫网络异常的很多方面都有共性,相应的治疗多数重叠。

再宽泛一点而言,重症肌无力和多发性硬化虽然分属体液免疫介导为主和细胞免疫介导为主,但整个免疫网络都会有所涉及,因此两者的很多治疗依然是相通的。再比如 CLIPPERS、淋巴瘤样肉芽肿、淋巴瘤、淋巴瘤病等,都属于广义的淋巴细胞增殖性疾病(lymphoproliferativedisease)的范畴,虽然性质大相径庭,但也有共同之处。因此在治疗上经常统一于激素、免疫抑制药或放疗。

在实践中,如果碰到一个颅内多发病灶,经活检及相关检查提示为淋巴细胞增殖性病变,经诸多治疗走入绝境之时,可以遵循「异病同治」的原则,也许能柳暗花明。

患者男性, 21 岁。2016 年 1 月 16 日无明显诱因出现头痛、头晕、记忆下降,无发热,无视物成双,无恶心、呕吐和四肢抽动,外院查头颅 MRI 平扫+增强提示「双侧大脑半球多发结节状、团块状异常信号病灶、增强后可见明显强化;右侧翼外肌、咬肌及颞肌异常信号并强化」。血风湿免疫指标未见异常,  2 月 1 日外院行 PET-CT 提示「脑内多发病灶为低代谢病变」。

2 月 3 日行右侧基底节病变脑活检术,病理提示「部分区域脑组织变性坏死,血管周围可见以 T 细胞为主的淋巴细胞浸润,考虑淋巴组织增生性病变, T 细胞和 B 细胞基因重排阴性, EB 病毒编码的小 RNA(EBER)原位杂交染色阴性」。

2 月 10 日后患者出现吞咽无力、言语不清、发声低弱,患者亲属不能理解其言语意思,偶有小便失禁。2 月 26 日为进一步诊治收住院。发病以后患者精神一般,食纳差,夜休一般,大便可,小便偶有失禁,体重较前减轻、具体不详。既往有 12 岁时骑自行车时突发脑出血,后遗右侧肢体无力、抽筋,一直口服「巴氯芬」; 2010 年外院曾诊断为「皮肌炎」,口服「激素、甲氨蝶呤」等治疗。

入院后查血 T-spot、血乳胶凝集实验、血抗核抗体(ANA)、抗嗜中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)和寄生虫抗体均阴性。脑脊液生化检测和脑脊液常规检查呈非特异性炎性表现,但有血脑屏障严重破坏,可见到数条异于血清中的 IgG 条带。脑脊液非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)病毒衣壳抗原抗体 IgG 阳性。

患者予以大剂量甲泼尼龙冲击治疗和环磷酰胺治疗,病情无明显改善,复查 MRI 病灶亦无变化(图 3A、 B)。

根据患者的脑活检病理提示和脑脊液 EBV 抗体阳性,临床上考虑淋巴细胞增殖性疾病(淋巴瘤和淋巴瘤样肉芽肿依据尚不充分,但也不知道具体是啥),鉴于对激素和免疫抑制药疗效不佳,只有两条路可走:顺其自然任其发展,或遵循「异病同治」的原则,参照淋巴瘤样肉芽肿和淋巴瘤的治疗方法,试用放疗!患者亲属慎重考虑后选择了后者积极的治疗方案,请放疗科会诊后实施了 6 次放疗,患者病情有所改善,复查 MRI 可见强化病灶有明显减少(图 3C、 D)。


图 3 患者放疗前后 MRI 增强的影像变化

除了疾病本身之外,药物的多重药理作用也不容忽视!很多药物的药理作用并非单一,甚至超出我们的认识。比如神经科医生应用很多的糖皮质激素,其治疗重症肌无力的药理活性极为广泛,包括降低抗体滴度、促进乙酰胆碱受体表达和突触传递、上调调节性 T 细胞、降低白细胞介素-17(IL-17)的产生、增加 Th2 细胞的功能、促进 B 细胞凋亡以及抑制树突状细胞成熟等。由此可以部分解释激素能广泛用于自身免疫病的治疗。

再比如盐酸阿米替林,药理作用广泛,可抑制 5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素的再摄取,也有抗胆碱作用,因而临床上可用于抑郁症、神经痛、失眠等疾病的治疗。

「同病异治」可以帮助我们在药物选择上开阔思路,既可以多靶点联合用药,又可以将药物分为不同的阶梯,根据疗效进行序贯治疗。「同病异治」可以帮助我们突破「22 条军规」的死循环,如果诊断条件不允许,可以在确立疾病诊断的大方向后,就可进行相应的药物治疗。

参考文献

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编辑: 徐雪

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