近期，JAMA Neurology 杂志发表了一例由美国学者 Robert 教授报道的疑难病例，患者表现为眼肌麻痹、共济失调和痉挛性截瘫三联征，几经周折，最终通过基因检测「拨开迷雾」明确了诊断，快让我们来一起学习一下。
病例描述
50 岁男性患者，主因进行性肢体笨拙和步态不稳来诊。
患者十年前发现在进行一些跑跳类的体育运动时比较困难，症状进行性加重，后续逐渐出现平衡障碍。
体格检查
神经科体检显示明显的上睑下垂，左侧更著。在回顾病史时，患者也注意到其眼球运动受限，且经常需要转动头部来代偿眼球运动受损。更进一步检查发现伴有凝视诱发性眼震和眼扫视运动减慢。双下肢肌张力增高，肌力正常，足趾、踝关节、膝关节振动觉减退。Romberg 试验阳性，指鼻试验欠稳准，宽基底步态。
辅助检查
颈胸部核磁未见任何脊髓压迫的征象，头颅 MRI 显示轻度小脑和眼外肌萎缩。肌电图和神经传导试验显示中枢性神经病变，其他常规实验室检查正常。
临床诊断及分析
患者表现为共济失调、痉挛性截瘫和眼外肌麻痹三联征。如果将这三个症状单独拿出来看分别去考虑病因的话，那么在共济失调方面，需要考虑酒精中毒性小脑变性、维生素 B1、B12 或维生素 E 缺乏、副肿瘤性小脑变性、多系统萎缩、CJD 以及其他遗传性共济失调。痉挛性截瘫首要考虑脊髓病变，病因需要考虑压迫性、自身免疫性、感染性、营养性或遗传性病因。
眼肌麻痹需要考虑重症肌无力、甲状腺相关性眼病、Wernicke 脑病、Miller-Fisher 综合征以及进行性核上性麻痹、慢性进行性眼外肌麻痹等.
结合病史从眼肌麻痹入手进行分析，患者慢性起病，症状逐渐进展，与重症肌无力、Miller-Fisher 综合征不符；患者甲功无异常，不考虑甲状腺相关性眼病；患者无长期大量酗酒史，且头颅 MRI 未见脑干病变，不考虑 Wernicke 脑病；患者不伴有锥体外系症状及体征，不符合进行性核上性眼肌麻痹。
慢性进行性眼外肌麻痹（CPEO）表现为隐袭性进行性眼肌运动障碍，伴或不伴有眼睑下垂。由于该病进展十分缓慢，病程长达数十年，患者通常否认复视和其他眼球运动障碍的症状；这与本例患者表现相符。
CPEO 是由于骨骼肌线粒体 DNA 不同大小的片段缺失所致。CPEO 叠加综合征患者可能会出现除眼部症状之外的其他症状，包括小脑性共济失调、锥体束征、神经感觉性耳聋、视神经萎缩、视网膜病变、心肌病变、甲状腺功能障碍以及糖尿病等。
这些症状的不同组合可能提示为特异性的综合征。比如，CPEO、视网膜病变、小脑性共济失调、心脏阻滞或脑脊液蛋白增加等症状综合在一起被称为 Kearns-Sayre 综合征。
多种基因可能导致 CPEO 和共济失调综合征的发生，包括 POLG1，RRM2B，SPG7，SCA28 以及 MT-CO3 等。而其中只有 SPG7，SCA28 和 MT-CO3 这三种基因可导致 CPEO、共济失调和痉挛性截瘫三联征，其中 SPG7 是最常见的基因类型。本例患者在初次就诊时进行了多种基因突变的检测，结果均为阴性，在就诊后三年复查时，检测到了 SPG7 基因突变，明确了病因。
总结
该病例提示在诊断遗传性神经疾病中基因检测的重要性，尽管目前基因检测越来越普遍，但临床医生仍要根据患者的症状尽可能缩窄诊断的范围以及需要检测的基因突变的靶点，以便提高诊断的效率。
