近期，Guillaume Lamotte 博士等人在 Neurology 杂志报道了一则病例，患者是一名 61 岁男性，表现为一侧视力快速进行性下降，眼肌麻痹，并出现卒中，通过对病史和临床检查的仔细分析，找到病因所在。下面我们一起来学习该则病例的诊疗思路。
第一部分
一名 61 岁的男性，入院前 4 天出现右眼视力快速进行性下降，面部疼痛肿胀，上睑下垂和右额麻木。有高血压，高脂血症和冠心病史，入院前一周因 2 型糖尿病酮症酸中毒（DKA）住院治疗。否认吸烟，酒精或毒品使用，无头部创伤或近期旅行史。
体格检查发现病人无发热，精神状态，皮质功能完好。右侧眼睑下垂，上下眼睑肿胀，伴有突眼和结膜水肿。右瞳孔固定，放大，对光线无反应。右眼无光感，左眼视力为 20/20。右眼完全性眼肌麻痹，左眼外肌活动正常。眼底镜检查左眼正常，右眼视盘苍白，视网膜坏死。患者右额各种感觉均减弱。其余的颅神经检查正常。四肢肌力和感觉保留，右足底为屈肌反射。步态正常，无小脑异常。余体检未见异常。
思考：病变定位在哪里？鉴别诊断是什么？
第二部分
定位诊断：
颅神经 III，IV，VI 和 V（眼支）的单侧损伤，眼球突出，上睑下垂和视力丧失共同构成了眶尖综合征（OAS）。
颅神经Ⅲ，Ⅳ，Ⅵ的损害导致眼肌麻痹；
提睑肌（由动眼神经分支支配）的功能丧失或上睑提肌交感神经损伤导致上睑下垂；
副交感神经支配（III）损伤引起瞳孔扩大，视力丧失继发于视神经损伤；
由静脉引流受损或眼眶炎性或感染性占位效应引起的视网膜和眼眶血管的充血，可以导致疼痛，水肿和突眼。
定性诊断：
患者急性病程，主要临床表现为多颅神经损伤、眶尖综合征，要考虑的病因包括感染性，血管性，炎症性，肿瘤性和创伤性/医源性（表 1）。
表 1 眶尖综合征的鉴别诊断
（1）感染性
真菌感染是最先考虑的，最主要的危险因素是未得到控制的糖尿病酮症酸中毒。机会性真菌感染可呈隐性表现，且进展迅速，结合患者病史和体格检查高度怀疑毛霉菌感染。
眼眶感染最常见的细菌为金黄色葡萄球菌，链球菌和厌氧革兰阴性杆菌。该患者没有蜂窝织炎或细菌性鼻窦炎的迹象。疱疹病毒或结核分枝杆菌也与 OAS 有关。然而，患者没有出现任何皮疹，也没有发现结核感染的危险因素或体征。
（2）血管性
症状呈亚急性考虑血管性病变。直接型颈动脉海绵窦瘘常继发于创伤，颈内动脉与海绵窦直接交通。患者否认有任何创伤，体格检查也无无搏动性突眼和杂音。间接型颈动脉海绵窦瘘发生于颈内动脉或颈外动脉分支与海绵窦相通时，症状的发作常常隐匿。
考虑到该患者症状的严重程度和快速进行性表现，不大可能是血管性。患者无可导致海绵窦血栓的高凝状态或凝血病史。患者具有血管危险因素，同时有急性失明，眼眶疼痛和全部眼肌麻痹，应考虑眼眶梗死综合征（所有眶内和眼内结构的缺血）的可能。颈动脉海绵状动脉瘤也可导致 OAS，常继发于压迫和偶发的破裂或缺血事件。
（3）炎症性疾病
OAS 与多种炎性疾病有关（表 1）。然而，该患者没有表现出任何神经外或全身症状（如体重减轻，发热）。
Tolosa-Hunt 综合征是一种非特异性肉芽肿性疾病，可表现为眼肌麻痹，眼睑下垂和海绵窦炎症；然而，它通常表现为疼痛伴头疼，视神经病变罕见。眼外肌肌炎（特发性或继发于格雷夫斯病）可引起眼肌麻痹，但视神经病变罕见，症状往往是双侧的。
（4）肿瘤性
包括良性、恶性原发性神经或神经外肿瘤（表 1）。根据病史，该患者症状进展的速度不太可能是肿瘤性。
（5）创伤/医源性
直接和间接损伤以及继发于球后出血或水肿的眶骨筋膜室综合征可表现为 OAS；但该患者无创伤史和近期颅面手术史。
思考：先做何种检查（影像和实验室检查）缩小鉴别诊断范围？
第三部分
患者进行了相关的影像学检查。头颅 MRI 显示双侧筛窦和蝶窦气房浑浊并伴异常强化，右侧大脑中动脉供血区和分水岭区域点状梗死，中脑右侧可见一梗死灶，右侧视神经也可见弥散受限梗死病灶（图 1）。右侧海绵窦和右上方眼静脉血栓形成，右侧海绵体颈内动脉轻度弥漫性狭窄，头颅 MRA 显示右侧 M2 分支局限性狭窄（图 1）。
图 1 头颅 MRI 矢状位 T1WI（A）显示右侧蝶窦和斜坡点状低信号；轴位 FLAIR（B）和 T1WI（C）显示双侧蝶窦气房异常混浊（右侧为著），DWI 显示中脑右侧（D）、分水岭区（E）和右侧视神经（F）弥散受限。头颅 MRA 显示右侧颈内动脉海绵窦段狭窄。来自右颞下窝的病理学检查，Grocott 乌洛托品银染（H）和苏木精 - 伊红染色（I）的显示局灶性坏死和毛霉菌病的血管侵袭（箭头）。
患者血糖为 194 mg/dL，HbA1c 为 16%。其他基本生化检查未见明显异常。白细胞计数为 17.7k / uL（嗜中性白细胞占 80%），血红蛋白为 13.0 g/dL，血小板计数为 287000/ mm3。促甲状腺激素正常，初始血培养阴性（需氧和厌氧血培养以及真菌培养和抗酸染色）。
思考：最可能的诊断是什么？入院时采取什么治疗？
第四部分
综合临床表现，实验室检查以及脑 MRI 和 MRA，考虑坏死性鼻眶脑感染，毛霉菌病合并缺血性卒中。
治疗上给予静脉用两性霉素 B 脂质体（5 mg / kg）以及万古霉素和美罗培南。用胰岛素维持血糖正常。入院 24 小时内进行右侧颅底和右上颌骨，筛窦和蝶窦的内镜清理，鼻窦内容物病理显示为伴有侵袭性毛霉菌病真菌成分的坏死性鼻窦炎（图）。开始每天阿司匹林 81 mg 用于二级预防缺血性中风。
两周后，患者出现左侧偏瘫，在右前脉络膜血管区发现新的缺血性卒中。患者行右眶内容物清除术。尽管进行了手术并加用了泊沙康唑，但是在随访 MRI 上发现了新的缺血性卒中。患者最终死亡。
讨论
毛霉菌病是由一组由毛霉目真菌感染引起的致死性疾病。其鼻眶脑型以累及鼻窦、眼眶、脑的血管侵袭和组织坏死为特点。风险因素包括免疫抑制，不受控制的高血糖或 DKA，以及铁负荷过多。在 DKA 中，酸中毒通过促进血清中螯合蛋白的铁解离而促进真菌生存和毒力。高血糖可通过铁螯合蛋白质的高度糖化，促进真菌组织渗透蛋白质的表达和损害吞噬功能而导致毛霉菌感染。
脑的侵袭可通过静脉扩散至海绵窦，可沿视神经蔓延，也可直接从鼻窦扩散。首发症状通常是非特异性的，包括发热，嗜睡，头痛，面部疼痛和视力模糊。感染的扩散可导致 OAS，癫痫发作，脑脓肿，昏迷和死亡。
毛霉菌病与缺血性卒中相关，病理生理学包括菌丝生长侵犯动脉管腔，直接内皮损伤和血管炎。颅内出血也有报道，可能继发于静脉淤血或动脉瘤破裂。
面部 MRI 检查有助于诊断，典型表现为鼻窦黏膜无强化。明确诊断需要进行活检，找到特征性菌丝或培养出真菌。静脉用两性霉素 B 作为毛霉菌病的推荐治疗，泊沙康唑和益康唑作为替代性治疗选择。抗真菌治疗需一直应用至症状以及潜在的免疫抑制消失。应扭转宿主免疫缺陷（例如恢复血糖正常），并进行积极的手术清创。
没有数据支持抗血小板治疗对侵袭性毛霉菌病患者卒中二级预防的作用。回顾性研究发现在海绵窦血栓形成中抗凝治疗可降低脓毒性栓塞的发生率，但必须考虑颅内霉菌性动脉瘤的出血风险。有限的资料显示铁螯合剂和高压氧作为辅助治疗可能有一定的作用。早期诊断是关键，据报道，当联合采用两性霉素 B 和积极的手术清创，生存率为 70%。一旦延误诊断和治疗，将导致不良后果。
