直至 2015 年，仅有一种静脉溶栓药物（rtPA）被证明可在发病 4.5 小时内有效治疗缺血性卒中。不仅如此，静脉溶栓还有诸多与增加颅内出血相关的限制因素，且大脑动脉再通率不高。同时，还有约 15% 的患者会在溶栓有效后出现由于再堵塞所致的临床恶化。目前新的研究方案为联合溶栓与抗栓方案，以期提高再通率并减少再堵塞概率。
近期，来自法国的学者 Derex 在 Journal of the American Heart Association 杂志上发表了一篇综述，展示了急性缺血性卒中的溶栓联合抗栓方案的新进展，让我们来一起学习一下！
阿替普酶与阿司匹林
溶栓与抗血小板药物联合使用可能可提高大脑动脉再通率并减少再堵塞概率，两者的联合治疗在减少心肌梗塞的死亡率中已显示具有协同作用。阿司匹林是唯一的被证实可有效预防早期缺血复发及改善脑梗死预后的抗栓药物。
一项 3 期随机临床试验——ARTIS（缺血性卒中的抗血小板治疗联合 RT-PA 溶栓治疗）评估了与传统的静脉溶栓相比，在卒中发病 4.5 小时内使用静脉 rtPA 0.9 mg/kg 溶栓同时在启动溶栓的 90 分钟内一次性服用阿司匹林 300 mg 抗栓的联合方案的潜能。然而，由于联合治疗明显增加了症状性颅内出血的风险，且未能改善临床预后，因此该研究在进行了近三年后被迫终止。
因此，早期服用阿司匹林并不改善静脉溶栓患者的临床预后，还可能增加出血风险。目前指南规定在溶栓治疗的 24 小时内不应使用抗栓药物。
阿替普酶与肝素
目前急性缺血性卒中并未推荐早期使用肝素、低分子肝素或华法林。这与急性心肌梗死的指南相反。一项非随机的探索性研究显示溶栓后使用抗凝治疗可能可改善 3 个月临床预后，但数据可靠性不高，目前证据不足。
阿替普酶与糖蛋白 IIb‐IIIa 抑制剂
糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 抑制剂可通过阻断纤维蛋白原与血小板糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 受体的结合而抑制血小板凝聚。一些药物如依替巴肽、替罗非班、阿西单抗目前已用于预防不稳定心绞痛发展为心肌梗死以及冠脉介入术后的缺血性心脏并发症。这些药物也在急性缺血性卒中中正在进行研究，但尚未纳入临床指南。
1、依替巴肽
依替巴肽可可逆性的抑制血小板聚集，且半衰期短。CLEAR 研究是一项多中心 2 期临床探索性研究，旨在评估发病 3 小时内的脑梗死使用低剂量静脉 rtPA(0.3-0.45 mg/kg) 联合静脉依替巴肽（团注 75ug/kg，后续以 0.75ug/kg/min 共 2 小时）的安全性，并与传统静脉溶栓相比较。该研究并未评价再通率，出血率上两组无明显差异。
CLEAR-ER 是一项随机双盲临床 2 期研究，评价了同时联合 0.6 mg/kg rt-PA 与 225ug/kg 静脉依替巴肽与传统溶栓的疗效与安全性。研究共纳入 126 名患者，发生症状性颅内出血的概率及 3 月临床预后评分无明显差异，该研究显示依替巴肽的安全性尚可。
CLEAR-FDR 研究评估了标准剂量 0.9 mg/kg RTPA 联合 225ug/kg 静脉依替巴肽联合治疗的安全性与疗效。该开放性前瞻性研究共纳入 27 例患者，观察到一例症状性颅内出血，提示足量的 rtPA 联合依替巴肽也相对安全，支持进行更大样本的 3 期临床研究。
2、替罗非班
替罗非班在多项缺血性卒中的临床试验中被使用。
一项观察性前瞻性研究评估了低剂量静脉 rtPA 治疗后续以 24～48 小时的替罗非班静注方案。一项回顾性探索性研究显示，37 名使用低剂量 rtPA 治疗后续以替罗非班 24 小时治疗，约 63% 的患者可达到 mRS 评分到 0 至 2 分，死亡率达 8%。一项开放标签的小型临床试验显示对急性大脑中动脉闭塞患者联合使用静脉溶栓与替罗非班，约 68% 可实现再通。
这些小样本的临床研究提示联合使用低剂量静脉 rtPA 与替罗非班有一定可行性，但还需要随机对照研究。
3、阿西单抗
联合阿西单抗与 rtPA 的缺血性卒中研究仅在一项小样本观察性研究中存在，该研究显示小剂量静注 rtPA 联合静注阿西单抗不会增加严重出血事件风险。
阿替普酶与阿加曲班
阿加曲班是一种凝血酶直接抑制剂，其安全性已在心肌梗死患者中得到证实。阿加曲班具有半衰期短的优势，使得其抗凝作用很快消失，减少了出血风险。另外，其活性还可由监测激活的部分凝血酶时间来控制。
在卒中的动物模型中，阿加曲班可增加 rtPA 的作用，对微循环更有作用，提高了动脉再通的速度，且可预防血管再堵塞。
ARTSS 为一项探索性研究，评估了联合 rtPA0.9 mg/kg 静脉注射与阿加曲班 100ug/kg 静脉团注并续以 1ug/kg/min*48 小时的安全性。65 例受试者中有 3 例发生症状性颅内出血，有 7 例患者在 7 日内死亡，主要原因为脑梗死进展。阿加曲班与 rtPA 的安全性尚需更多的研究数据。
近期公布了随机对照多中心试验 ARTSS-2 的结果。该研究方案为联合 rtPA0.9 mg/kg 静脉注射与阿加曲班 100ug/kg 静脉团注并续以 1ug/kg/min*48 小时（低剂量）或 3 ug/kg/min*48 小时（高剂量），并与传统溶栓方案比较安全性及疗效。结果显示三组发生症状性颅内出血的概率相似，90 天 mRS 评分为 0-1 分的患者病例在三组分别为单独 rtPA 组 21%、低剂量组 30%、高剂量组 32%。这些研究结果提示联合阿加曲班与 rtPA 相对安全，且可能可改善临床预后。
阿替普酶与 TAFI 抑制剂
凝血酶激活的纤溶抑制剂又被称为羧肽酶原 B，是一种肝脏合成的酶原，激活后具有抗纤溶作用。该类药物可能可促进纤溶过程，从而增加动脉再通的速度与概率，因此被作为治疗方案之一，目前该药物的研究仅限于动物模型。
结论
机械取栓术的进展为脑梗死的治疗开启了新纪元，但是静脉溶栓由于其可操作性与安全性仍是广泛推荐的一线方案。rtPA 联合抗栓药物（如糖蛋白Ⅱb-Ⅲa 抑制剂依替巴肽或凝血酶直接抑制剂阿加曲班）似乎有望改善血管再通率，并减少再堵塞风险，且不增加症状性颅内出血风险。但目前需要更多的关于溶栓与抗栓药物联合使用的研究数据。
