相信今天大多数人的朋友圈都被这一则新闻刷屏了：3 月 14 日当代最著名的物理学家之一——史蒂芬·霍金永远离开了我们，享年 76 岁。开始笔者以为这和若干年前一样，又是一次误传，但随着越来越多国内外媒体相继报道，我知道，这一次，霍金先生是真的离开我们了。
霍金 21 岁时就被确诊为肌萎缩侧索硬化 (ALS)，他和 ALS 顽强对抗了数十年，可以说是世界上最著名的 ALS 患者。但更让霍金成为传奇的是，ALS 作为一种罕见的致死性神经系统变性疾病，多数患者在发病 3～5 年内死于呼吸衰竭。然而，霍金在诊断 ALS 后存活期却长达 55 年，其中的原因一直令广大神经科医生好奇不已。
1.「渐冻人」，其实可以存活很久
有相当部分人怀疑霍金 ALS 的诊断，认为他可能并不是 ALS, 而是晚发型脊髓萎缩症（SMA IV 型）（其临床也表现为进行性肢体无力、萎缩），尤其是考虑到霍金确诊 ALS 在 1963 年，当时也没有条件做 SMA 的基因检测，这也是有可能的。
但是，要知道，作为霍金这样的国宝级科学家，一直是由国外顶级 ALS 专家进行诊治，而且结合他的发病过程，也是符合 ALS 发病过程，所以误诊的可能性很小。
那么为什么同样是 ALS，霍金的生存期就这么长呢？
实际上 ALS 的临床研究早已发现，ALS 的表型异质性较大，虽然教科书上写了患者的平均生存期是 3～5 年，但事实上，ALS 的存活率没有一般人想象的那么吓人。
根据北京大学第三医院樊东升教授团队对我国 ALS 患者的自然史研究发现：患者 5 年生存率是 49%，10 年生存率是 32%。
2. 决定生存期的 4 个重要因素
决定 ALS 患者生存期的因素有很多，而其中最为重要的有 4 大因素：临床亚型、遗传因素、发病年龄、是否积极治疗。
（1）首先，最可能起作用的是遗传因素。
ALS 的好发年龄是 55～75 岁，而霍金是在 21 岁发病的，属于少年型（juvenile onset) ALS，是 ALS 的罕见类型。
目前遗传学研究已发现 30 多种 ALS 相关的基因突变，多数少年型 ALS 与基因突变有关，而由于基因突变类型不同，少年型 ALS 的临床表型也非常不一样：
有些少年型 ALS 病情进展较快，患者生存期短（主要是由 FUS、SOD1 等基因突变引起）。而另外还有部分少年型 ALS 则相反，病情进展可以非常缓慢，生存期比较长（目前发现这类少年型 ALS 是由于 SETX、Alsin 和 SPG11 基因突变引起，多数有家族史，呈常染色体显性遗传或隐性遗传），甚至有病例报道患者可以存活 50 年。
此外，近年来遗传学研究还发现 ALS 除了致病基因，还存在一些疾病修饰基因，这些基因单独突变不足以致病，但却可以对 ALS 疾病的表型进行修饰，比如影响 ALS 发病年龄、疾病进展速度和生存期（比如 ANG、ATXN2 基因等）。
尽管霍金无 ALS 家族史，也没有做过基因检测的报告，但推测很可能是由于某种罕见的基因突变引起的相对良性的少年型 ALS，也可能存在某种修饰基因突变导致其病情进展缓慢。实际上，临床研究也发现，年轻起病的 ALS 患者预后通常也比老年患者好。
（2）其次，积极规范的治疗。
尽管目前 ALS 尚无治愈药物，但规范治疗可以明显延长患者的生存期、改善患者的生活质量。
ALS 治疗强调的是早期治疗和综合治疗。目前已有美国 FDA 批准的利鲁唑和依达拉奉两种疾病修饰治疗药物可以延缓病情的进展，在疾病早期二者联合使用还可能在部分患者中发挥协同作用。
此外，在出现吞咽困难或喝水呛咳时应尽早做经皮胃造瘘，出现呼吸功能下降时应及早使用无创呼吸机治疗，都可以改善生存质量。
尽管无从获知霍金的用药情况，但在美国基本上所有 ALS 的患者都使用利鲁唑治疗，有理由相信他也使用了该药的治疗。
霍金在发病 10 多年后吞咽功能就逐渐丧失，尽管他没有做胃造瘘，但护理人员用特殊的方法将食物直接送到他的咽喉部，保证他能有充足的营养。
目前的研究证实高热卡饮食的 ALS 患者生存期更长，因此，对于吞咽功能障碍的 ALS 患者，进行鼻饲或行胃造瘘保证充足的营养、避免发生吸入性肺炎是很关键的。
由于多数的 ALS 患者都是由于呼吸肌受累死于呼吸衰竭，而霍金到了疾病晚期仍然不需要使用呼吸机治疗，证明他的呼吸肌没有明显受累，这也是他生存期特别长的原因之一。
（3）再次，精心的康复锻炼和护理。
康复锻炼和护理对于改善 ALS 患者的生存质量也非常重要。持续的康复锻炼可以延缓肢体挛缩、避免发生关节无菌性炎症。精心的护理也能尽量减少肺炎等并发症的发生。
霍金是由专业护理人员 24 小时不间断进行护理的，正因如此，尽管他数次因肺炎并发呼吸衰竭，但由于发现及时，加上精心的治疗和护理，每次都很转危为安。
（4）最后，积极乐观的心态。
相当部分的 ALS 患者在确诊后，都不能接受这个现实，有的到处寻找偏方，有的放弃治疗，有的把自己封闭在自己的世界里不再和外界交流，这种消极的心态必然会导致不良的预后。
反观过来，霍金在发病 7 年后就几乎完全瘫痪，需要整天与轮椅为伴，此后言语能力也逐渐丧失，发病 21 年后只能依靠计算机和语言合成器来说话，但即便是在这样的情况下，他仍然保持着对世界的好奇心，并没有让 ALS 剥夺他拥有幸福美满家庭和事业的成功。
正是在这样的条件下，霍金完成了惊世之作《时间简史：从大爆炸到黑洞》，和女儿露西一起为儿童撰写物理学书籍，在他喜欢的电视节目中客串演出，甚至还完成了「零重力」飞行体验。正是他的这种积极乐观的心态，让他能直面 ALS 的挑战。
3. 带给更多「渐冻症」的启示
霍金一直是 ALS 患者的精神领袖，尽管他已经离我们而去，但他一生与疾病作斗争的同时，也为人类作出巨大的贡献。他用他的一生向所有 ALS 患者诠释了一个事实：
只要自己不放弃，ALS 并非不可战胜的，ALS 困住的只是身体，而你的思想永远在宇宙遨游！
而对于我们从事罕见病研究的神经科医生，也从霍金身上发现了我们工作的意义：尽管 ALS 目前尚无治愈的药物，但是通过指导患者进行积极规范的治疗、精心的护理和保持积极乐观的心态，可以改善 ALS 患者的生存质量，提高生存期，使他们在患病后仍然能够有意义地活着。
路漫漫其修远，吾辈仍需努力！
参考文献
1. Chen L, Zhang B, Chen R, et al. Natural history and clinical features of sporadic amyotrophic lateral sclerosis in China. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2015;86(10):1075-81.
2. Taylor JP, Brown RH Jr, Cleveland DW. Decoding ALS: from genes to mechanism. Nature. 2016;539(7628):197-206.
3. Zou ZY, Cui LY, Sun Q, et al. De novo FUS gene mutations are associated with juvenile-onset sporadic amyotrophic lateral sclerosis in China. Neurobiol Aging. 2013;34(4):1312.e1-8.
4. Wills AM1, Hubbard J2, Macklin EA, et al. Hypercaloric enteral nutrition in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet. 2014;383(9934):2065-2072.
5.Zou ZY, Liu MS, Li XG, Cui LY. H46R SOD1 mutation is consistently associated with a relatively benign form of amyotrophic lateral sclerosis with slow progression. Amyotroph Lateral Scler Frontotemporal Degener. 2016;17(7-8):610-613.
