本文作者：郁金泰 青岛大学附属青岛市市立医院神经内科 ；王含 北京协和医院神经内科
每年的 4.11 是世界帕金森日，帕金森病（PD）是仅次于阿尔茨海默病（AD）的第二大神经系统变性疾病，也是中老年人中最常见的运动障碍性疾病。由于当前世界人口老龄化，导致全球 PD 患病率呈明显上升趋势，为家庭和社会带来了沉重的经济和精神负担。我国是帕金森病的人口大国，据保守估计已经拥有患病人口 250 万，且这一数字还在持续增长。这一增长变化的数字既是我们的压力，也是我们的机会——如果可以有效地预防发病。
图 1 帕金森病遗传、可调控危险因素和可调控保护因素平衡示意图
近年来国内外的研究和流行病学数据都提示我们，AD 是可以预防的。同为神经退行性疾病，PD 是否也可以预防呢？在世界帕金森病日到来之际，我们细数一下那些目前相对较明确的、与 PD 发病相关的、不可调控及可调控的危险因素和保护因素（图 1），从而提高公众对 PD 高危人群的早期识别和早期干预的意识，进而全面提高 PD 的防控水平。
一. 帕金森病的危险因素
目前的主流观点认为，PD 的发病是遗传和环境共同作用的结果。其中牵涉的机制极其复杂，充满了偶然性和不确定性，也无疑将带来科学家们对于偶然和必然、量变到质变的哲学思考。
（一）个体因素
1. 基因
PD 以散发性为主，家族性 PD 约占 10%～15%。在家族性 PD 中，导致发病的是致病基因（如下图所示），此外，基因对散发性 PD 也有影响，但是基因携带者并不一定会发病，只是发病的风险高于正常人，这些被称之为风险关联基因（如下图所示）。
2. 人口学因素
和其它神经变性病一样，年龄也是 PD 最重要的危险因素。据流行病学资料统计，65 岁以上人群中 PD 患病率约为 1%～2%，而 85 岁以后其患病率可达 4%～5%。
此外，PD 的患病还存在明确的性别差异和种族差异：在男性中患病率要高于女性；在白种人中发病率最高，亚洲人次之，而在黑种人中其发病率最低。
3. 行为及生活方式
（1）饮酒：PD 的发生风险与饮酒的种类和剂量有关，多数研究认为饮用低到中等剂量的啤酒和红酒可降低 PD 发生风险，高剂量的烈酒会使 PD 风险升高。
（2）乳制品摄入：摄入大量牛奶和乳制品会增加 PD 发生风险，尤其在男性中这一影响更为明显。而且进一步的荟萃分析显示乳制品中牛奶、奶酪会增加 PD 风险，并且有一定剂量关系，而酸奶和黄油与 PD 的风险无相关性。
（3）吸毒：早在 1976 年就发现，在非法合成毒品 MPPP（一种类似于吗啡和哌替啶的毒品）时可以意外生成一种杂质 MPTP，后者被证实为能够破坏黑质多巴胺能神经元的神经毒素，至今仍在广泛用于帕金森动物模型的研究中。此外，有报道苯丙胺和甲基苯丙胺（冰毒）均可增加 PD 的发病风险。
（二）环境因素
1. 职业暴露
大量的研究证据显示除草剂、百草枯、杀虫剂等农药暴露可显著增加 PD 的患病风险，MPTP 也是除草剂的主要成分之一。工业职业暴露主要集中在重金属上，多数研究认为金属铁会增加 PD 风险，而金属锰、铜和锌与 PD 的相关性较小。此外，工业环境中有机溶剂对于 PD 发生风险的增加也存在一定争议。
2. 共病
（1）感染：1918 年欧洲流感流行后，出现了相当多的脑炎后帕金森综合征。是最早的病毒感染和帕金森发病之间的证据。
（2）创伤性脑外伤：绝大多数研究认为创伤性脑外伤可增加 PD 发生风险。最经典的例证是拳王阿里，有人认为他的帕金森症状是由长时间的头部震荡引起的。但是，究竟什么程度的脑外伤才会导致帕金森的发病，目前尚无定论。
（3）肿瘤：研究证实黑色素瘤会增加 PD 发生风险，进一步的研究发现浅颜色头发的人群中有更高的 PD 发生风险（从黑色、棕色到金色头发人群依次递增）。
（4）代谢性疾病：多数研究认为糖尿病可增加 PD 发生风险，其具体机制不清。而应用二甲双胍、依克那肽、二肽基肽酶抑制剂等降糖药物可以降低 PD 的发生风险。尽管有研究报道高血压、高胆固醇血症可降低 PD 风险，但这一结果仍存在争议。
（5）其它疾病：有研究证实感染性疾病例如麻疹、中枢神经系统感染、幽门螺杆菌感染等可能增加 PD 的风险；也有报道自身免疫性疾病增加 PD 风险。
3. 药物
有相当多的药物可能导致帕金森的症状。其中高风险的药物包括，（1）抗精神病药，如氟哌啶醇、利培酮、奥氮平等；（2）降压药，如利血平；（3）非二氢吡啶类钙通道拮抗剂，如氟桂利嗪/桂利嗪。
二. 帕金森病的保护性因素
（一）生活方式
1. 体育锻炼
体育锻炼对于降低 PD 的发生风险是比较肯定的因素。目前已有证据表明对 PD 有症状改善作用的锻炼方式包括，太极拳、探戈、骑自行车等。
2. 吸烟
有研究证实吸烟与 PD 的发生呈负相关，并且有研究认为咀嚼烟草、使用鼻烟同样也可降低 PD 发生风险。烟草降低 PD 风险可能是因为烟草含有尼古丁（烟酸）所致，也可能与吸烟抑制人脑中单胺氧化酶 B（MAO-B）活性有关，或者与吸烟改变了肠道中的微生物成分从而降低肠道炎症有关。
3. 咖啡、咖啡因和茶
有研究证实饮用咖啡、咖啡因和茶可降低 PD 的发病风险，而且这种保护作用在男性中更明显。
4. 尿酸
大量的临床和流行病学研究表明，PD 患者的尿酸水平较低。英国有研究报道痛风患者 PD 的发生风险降低也间接证实了以上观点。
5. 健康饮食
研究证实健康的饮食模式如摄入大量蔬菜、水果和鱼等也可能降低 PD 风险。
（二）相关药物
1. 非甾体抗炎药
不同种类的非甾体抗炎药与 PD 的发生风险不同。起初的研究认为非甾体抗炎药中，非阿司匹林类可降低 PD 发生风险。而后来多数研究认为布洛芬可降低 PD 风险，但阿司匹林和对乙酰氨基酚无此作用。并且有研究证实非甾体抗炎药只能降低男性中的 PD 发生风险，对女性无作用，具体机制尚不清楚。
2. 钙通道阻滞剂
有研究表明，二氢吡啶类的钙通道阻滞剂（如硝苯地平、尼莫地平、尼群地平）可以降低 PD 风险。
3. 他汀类药物
有关他汀类药物与 PD 的流行病学研究，多数研究证实两者呈负相关，而部分研究认为只有亲脂性的他汀类药物可以降低 PD 发生风险。
4.β2 肾上腺素受体激动剂
2017 年 Science 报道的一篇研究发现，β2 肾上腺素受体激动剂可以减少 PD 主要病理α-synuclein 的产生。进一步基于大数据的流行病学研究发现，服用β2 肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇可以显著地降低帕金森病的发病风险，并且呈剂量相关。
三. 帕金森病的预防
由于当前世界人口老龄化导致 PD 患病率的增加及 PD 本身病程的不可逆性，针对 PD 形成有效的预防显得极为重要。截止目前，还没有完全成熟的针对 PD 的预防措施，但通过对 PD 相关风险因素的研究，可以根据其发病的危险因素和保护性因素提出相应的有效预防措施，进而达到预防 PD 的发生及延缓其病程进展的目的。
预防帕金森的对象主要指的是预防高危人群的转化（即发病）。后者主要指携带致病或风险基因的人群，可以泛化为具有帕金森病家族史或有风险因素暴露（见文中）的人群。通过上述的 PD 可调控危险因素和保护因素研究，我们推测可以通过以下相关措施来降低 PD 的发生风险：
尽量地避免农药暴露；
远离毒品；
不酗酒；
控制奶制品的摄入；
尽量保护大脑少受创伤；
积极的控制血糖等危险因素；
多参加体育锻炼；
适度地饮用咖啡或茶；
健康饮食等。
现在精准医疗的提倡，针对可能发生 PD 的高风险个体，如致病基因突变携带或多个风险易感变异携带个体、快速动眼（REM）睡眠行为障碍（RBD）个体和通过非运动症状或影像学诊断的 PD 前驱期个体，也可以采用特定的干预措施，通过控制潜在的危险因素和强化相关的保护因素，从而降低 PD 的发生风险，或推迟 PD 的发病时间。
此外，当前正在进行的许多预防性治疗的试验研究，如针对 PD 患者应用咖啡因、尼古丁和肌苷等进行治疗，如果这些试验能够获得成功，那么这些因素不仅可以用于 PD 的治疗，还可以用于 PD 的一级或二级预防。
四. 结语和展望
近年来虽然已有大量针对 PD 相关风险因素的研究，但仍有许多研究结果存在争议，需要更加广泛和深入的随机临床对照试验来进一步证实。在明确的预防方案出现之前，关注影响 PD 发生的可调控危险因素和保护因素，无论对于已经被诊断的患者，还是携带易感基因的高风险人群，都是有积极意义的。
参考文献：
1.The epidemiology of Parkinson's disease: risk factors and prevention. Lancet Neurol. 2016 Nov;15(12):1257-1272.
2.Parkinson's disease. Lancet. 2015 Aug 29;386(9996):896-912.
3.β2-Adrenoreceptor is a regulator of the α-synuclein gene driving risk of Parkinson's disease. Science. 2017 Sep 1;357(6354):891-898
