傻傻分不清楚:不是性早熟的「性早熟」

2018-05-09 12:35 来源:丁香智汇 作者:医者张前进
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病史

一般情况:患者,男,11 岁,学生。

主诉:第二性征发育半年余,骨龄提前 2 年。

现病史:患者约半年前起出第二性征发育,表现为阴茎、睾丸增大,阴茎根部散在阴毛生长,近 4 月身高增高约 10 cm,无喉结、变声、胡须,4 月前我院门诊查骨龄约 10.5-11 岁,近日外院查骨龄约 13 岁,为进一步诊治,今来我院就诊,门诊查 T 7.80nmol/L,LH 2.67IU/L,FSH 2.86IU/L,门诊拟「第二性征发育待查」收住我科。病程中患者无发热、咳喘,无胸痛、胸闷,无头痛、头晕及视野缺损,嗅觉、智力正常,无多毛,饮食、睡眠可,大小便无异常,近 1 年体重增长 10 余斤,体型变化不大。

既往史:否认脑炎、手术、外伤、放化疗史,足月产,出生时体重 7 斤余,奶粉喂养,2 年前换用英国进口奶粉,近年仍少量进食奶粉,平素喜零食。

家族史:父母体健,父亲小时性腺似较同龄人发育早,否认家族性遗传病史。

查体:BP 110/60 mmHg,身高 154 cm,体重 46 kg,BMI 19.4 kg/m2,神清,精神可,发育正常,无贫血貌,全身皮肤、黏膜无黄染、皮疹及出血点,未见胡须,无多毛,口唇无紫绀,未见喉结突出,甲状腺未触及肿大,双肺呼吸音清,未见闻及干、湿性啰音,心率 84 次/分,律齐,腹平软,肝脾肋下未触及,外生殖器无畸形,TannerⅢ期,双侧睾丸长径约 3.5 cm,双下肢无浮肿。

外院辅检:目前骨龄发育相当于 13 岁。

入院诊断

第二性征发育伴骨龄提前待查。

辅助检查

血尿常规、血糖、肝肾功能、电解质无异常;ALP 347 U/L↑(53-128 U/L),CK 207 U/L↑(26-196 U/L),LDH244U/L↑(110-220 U/L);甲功三项、TPOAb(-);CEA、AFP、β-HCG(-);

胸部正位片、腹部+双肾超声未见异常;

睾丸超声:右侧睾丸大小 35 mm×16 mm,左侧睾丸大小 35 mm×14 mm,双侧睾丸、附睾形态正常,未见占位。

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表 1   基础性激素测定

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表 2  HPA 轴评价

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表 3  100ug 戈那瑞林兴奋试验

戈那瑞林兴奋试验提示:性腺轴已启动 

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图 1   垂体 MR 平扫+增强

垂体 MR 平扫+增强:未见明显异常,腺样体肥大,两侧下鼻甲肥大。

该如何诊断?如何治疗呢?

出院诊断

快进展型青春期

出院医嘱

1. 合理膳食,严格控制零食、奶粉摄入,规律运动,保证充足睡眠;

2. 不建议 GnRHa 治疗或 GnRHa 联合 rhGH 治疗;

3. 密切监测第二性征及身高,每月测量身高并记录,6 月后复查骨龄,定期复诊。

基于病例的三点讨论

1. 骨龄提前就是性早熟吗?

答案是否定的。

骨龄提前绝大多数都与内源性或外源性性激素过多有关,性早熟的定义对年龄有着清晰的界定:性早熟是指女童在 8 岁前,男童在 9 岁前呈现第二性征的发育异常性疾病。

性早熟大部分伴随着骨龄的提前,而少部分儿童在界定年龄前出现性发育征象,但性发育过程及骨龄进展缓慢,线性生长亦保持在相应的百分位数,即「慢进展型性早熟」,它虽属于「性早熟」,但可以不伴随骨龄的提前。

而部分儿童虽然在界定年龄后才开始出现性发育,但性发育进程迅速,从一个发育分期进展到下一分期的时间较短(<6 个月),生长速率增加、骨骼成熟迅速,短期内出现骨龄明显超过实际年龄,由于骨骺早期闭合而影响最终成人身高,此即「快进展型青春期」,它虽不属于「性早熟」,但伴随骨龄明显提前。

2. 性早熟都需要药物治疗吗?

答案是否定的。

性早熟按发病机理和临床表现分为中枢性性早熟(central precocious puberty,CPP)和外周性性早熟(peripheral precocious puberty,PPP)。CPP 具有与正常青春期发育类同的下丘脑-垂体-性腺轴(HPGA)发动、成熟的程序性过程,直至生殖系统成熟,即由下丘脑提前合成和分泌促性腺激素释放激素(GnRH),激活垂体分泌促性腺激素(LH/FSH)使性腺发育并分泌性激素(E2/T),从而使内外生殖器发育和第二性征呈现。PPP 是缘于各种其他原因引起的体内性激素升高至青春期水平,只有第二性征的早现,不具有完整的性发育程序性过程。

性早熟对机体的影响主要表现为:由于性发育过早,引起女孩早初潮;由于骨骼成熟较快,骨龄超过实际年龄而骨骺提前闭合,影响患儿的终身高;由于第二性征过早发育及性成熟,可能带来相应的心理问题和社会行为异常。

我们常说的治疗性早熟的药物即 GnRHa(GnRH 类似物,gonadotroping releasing hormone analogue):如曲普瑞林,(Triptorelin)、亮丙瑞林(Leuprorelin)等均针对 CPP。GnRHa 的作用机制是与垂体前叶促性腺细胞的 GnRH 受体结合,开始可短暂促进 LH、FSH 一过性释放增多(「点火效应」),继而使垂体靶细胞相应受体发生下降调节,抑制垂体-性腺轴,使 LH、FSH 和性腺激素分泌减少,从而控制性发育进程,延迟骨骼成熟。

CPP 的 GnRH 应用指征:

建议使用:

1. 骨龄 骨龄 ≥ 年龄 2 岁;女童 ≤ 11.5 岁,男童 ≤ 12.5 岁;

2 预测成年期身高女童<150 cm,男童<160 cm,或低于遗传靶身高减 2SD;

3. 骨龄/年龄>1,骨龄/身高年龄>1,或以骨龄判断的身高 SDS<-2SDS;

4. 性发育进程迅速,骨龄增长/年龄增长>1。

谨慎使用:

有以下情况时改善成年身高的疗效差,应酌情慎用。

1. 开始治疗时骨龄 女童>11.5 岁,男童>12.5 岁;

2. 遗传靶身高低于正常参考值 2 个标准差者(-2SDS)。

不宜使用:

有以下情况者单独应用 GnRHa 治疗对改善成年期身高效果不显著。

1. 骨龄 女童 ≥ 12.5 岁,男童 ≥ 13.5 岁;

2. 女童初潮后或男童遗精后 1 年。

不需使用:

1. 慢进展型性早熟;

2. 骨龄虽提前但生长速度快,使身高年龄大于骨龄,预测成年期身高不受损。

关于联合使用基因重组人生长激素(rhGH),因尚缺乏大样本长期对照临床研究资料,目前不建议常规联用 rhGH 治疗,尤其女童骨龄>12 岁,男童骨龄>14 岁者,对预测成人身高严重受损者可考虑应用,但需密切监测。同时考虑 GH/IGF-1 与糖代谢、肿瘤的关系,与其他 rhGH 应用适应症应考虑的潜在风险一样,对于有肿瘤、糖尿病家族史、患儿本身有应用烷化剂史者不适宜选择联用。

3. 不是性早熟的骨龄提前都不需要药物

治疗吗?

答案依然是否定的。

上述已论及有的性早熟需要药物治疗,有的不需要,那超过性早熟界定年龄的骨龄提前是否需要药物治疗呢?

其实上文已有答案,有些「快进展型青春期」虽不属于性早熟,但是因其可以带来与性早熟类似的危害(短期内骨龄明显超过实际年龄,导致骨骺早期闭合而影响最终成人身高),所以同样需要药物治疗,但仍需根据年龄、骨龄、预测身高、遗传靶身高等因素综合考虑是否应用 GnRHa 或联用 rhGH。

回到该例患儿,男,11 岁,骨龄 13 岁,青春期启动约半年余,以骨龄预测保守的成年期身高约 170 cm,与以父母身高估算的遗传靶身高或正常人群平均身高差别不大,我们有充足的依据不建议 GnRHa 治疗或 GnRHa 联合 rhGH 治疗。

回到该例患儿,男,11 岁,骨龄 13 岁,青春期启动约半年余,以骨龄预测保守的成年期身高约 170 cm,与以父母身高估算的遗传靶身高或正常人群平均身高差别不大,我们有充足的依据不建议 GnRHa 治疗或 GnRHa 联合 rhGH 治疗。

后记

患儿母亲为教师,家庭条件良好,住院前已经查阅了不少关于「性早熟」的文献,纠结于孩子骨龄的提前,担心骨骺提前闭合影响终身高,期望应用 GnRHa 治疗或 GnRHa 联合 rhGH 治疗延迟骨骺愈合、改善终身高,我们完善辅检,最终诊断「快进展型青春期」,我们除了考虑上述药物的价格(后一方案按约 1 万/月估算),更考虑该方案达不到预期改善终身高的目的,最终可能不仅竹篮打水一场空,还需承担药物可能存在的副作用,故综合考虑,不建议上述药物治疗。

出院 1 月后患儿母亲发来短信表示感谢,原来这段时间他们奔走于北京各大医院,专家观点不一模棱两可,而北京儿童医院的诊断和观点与我们高度一致,且专家对我们的诊疗过程、最终诊断及治疗建议大加赞许,说一般很少遇到这样专业的医生,专家态度坚决:不予药物治疗。

最终,母亲放下心结,笑逐颜开……

参考文献:

[1] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 中枢性性早熟诊断与治疗共识(2015)[J]. 中华儿科杂志,2015,53(6):412-418.

[2] 梁雁, 罗小平. 进一步规范中枢性性早熟的诊疗 [J]. 中华儿科杂志,2015,53(6):405-408.

[3] 中华人民共和国卫生部. 性早熟诊治指南 (试行)[卫办医政发 (195) 号][J]. 中国儿童保健杂志,2011,19(4):390-392.

[4] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 中枢性 (真性) 性早熟诊治指南 [J]. 中华儿科杂志,2007,45(6):426-427.

[5] 杜敏联. 如何把握中枢性性早熟诊断和治疗中的核心问题 [J]. 中华儿科杂志,2009,47(6):433-435.

本文来自微信公众号「内分泌调控者」授权发布

编辑|千月 李想 

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编辑: 文千月

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