作者丨复旦大学附属华山医院 赵重波
来源丨神经科的那些事
（微信公众号 ID：hsneuro）
女性，24 岁，双眼睑下垂伴全身无力 20 天。患者 20 天前出现双侧眼睑下垂，此后很快依次出现讲话带鼻音、轻度吞咽困难、抬头无力和四肢无力，无肢体麻木、胸部束带感、肌肉颤动和大小便功能障碍，发病约 4-5 天病情达到高峰，外院行新斯的明试验阳性。否认前驱感染史，否认其他特殊用药史和特殊疾病史。家族史无特殊。
体格检查：神志清楚，智能佳，双侧眼睑下垂，9-3 点（图 1），疲劳试验阳性，双眼活动好，双侧瞳孔等大等圆，直径 3.0 mm，对光反射存在，面肌肌力 4，讲话轻度鼻音，舌顶颊肌力 4，抬头肌力力 3 级，双上肢近端肌力 4-，远端 5，双下肢近端肌力 4 级，远端 5 级。四肢腱反射对称++，病理征阴性，感觉共济检查无特殊。
图 1 患者双眼观
图 2 定位诊断思路的初步形成
图 3 定性诊断思路的形成、需动用的处理检查
本例病人行肌电图提示不规则波增多，左侧额肌低频 RNS 阳性，左侧拇短展肌 PTF 近 40%，考虑轻度肌源性损害改变，伴突触前膜病变不除外（图 4）。与前期假设鉴别诊断的重症肌无力有所不符，比较支持肉毒素中毒，仔细追问病史，患者承认发病前 1 周在不知名美容机构双侧大腿注射「肉毒素」4 针瘦腿美容。
结合临床上的下行性瘫痪+前驱肉毒素注射史+肌电图的提示，诊断为医源性肉毒素中毒，遂给予吡啶斯地明 60 mgtid 口服，由于患者没有呼吸肌受累症状，仅予以观察随访，2 周后病人的病情稳定改善（注：就在同期，因打肉毒素美容而出现相似症状的患者在很多医院均有报道）。
图 4 病人行肌电图
最终诊断：医源性肉毒素中毒
基于本例的问题：
1. 肉毒素中毒的发病机制是什么？
肉毒素共有 A-G7 种，最初合成的毒素是无活性的单链，随即通过翻译后修饰，组成一个由二硫键连接重链和轻链的活性双链。在神经元轴突内吞后，毒素的二硫键断裂，轻链与重链分开，轻链包含有一个催化锌肽链内切酶的功能域，可以水解以下与突触囊泡与突触前膜融合并释放乙酰胆碱有关的蛋白：突触相关膜蛋白（VAMP）、突触融合蛋白 1（Syntaxin1）和突触小体相关蛋白 25（SNAP25），后两者属于可溶性 NSF 附件蛋白。
这些蛋白一旦被毒素水解，可永久抑制囊泡释放乙酰胆碱，造成神经肌肉突触传递障碍，临床上引起肌无力（图 5）。毒素的抑制不可逆，只有当轴突末梢的再生形成，神经肌肉传递功能才能恢复。
2. 肉毒素中毒主要有哪些类型？
根据肉毒素的来源不同，可分为以下几种：
1）食源性肉毒素中毒，常由误食肉毒梭状芽孢杆菌污染的家庭罐装食品（蔬菜、水果和蛋白类）所致；
2）伤口性肉毒素中毒，常由肉毒梭状芽孢杆菌污染伤口所致，细菌在局部产生毒素并被吸收入血循环；
3）婴儿肉毒素中毒，由摄入肉毒梭状芽胞杆菌所致，该细菌可寄殖于胃肠道并产生毒素入血致病；
4）成人肠道肉毒素中毒，发病机制同婴儿肉毒素中毒；
5）吸入性肉毒素中毒，是一种非自然状态下肉毒素中毒，由吸入雾化的毒素所致，见于生化武器的使用；
6）医源性肉毒素中毒，由于使用肉毒素 A 注射治疗疾病所致，本例就属于此类肉毒素中毒。
3. 肉毒素中毒的典型临床表现是什么？
本病的典型临床表现是急性起病的对称性「下行性」软瘫，没有感觉障碍，可伴有植物神经功能障碍（胃肠道功能障碍、尿储留、瞳孔固定或散大、体位性低血压等）。
所谓「下行性」软瘫的顺序是：睑下垂、复视--构音障碍、吞咽困难--抬头无力--上肢近端肌--呼吸肌--下肢近端肌，肌无力也可从肢体近端向远端发展，严重者呼吸衰竭需要呼吸机支持。食源性肉毒素中毒发病前可有腹痛、腹泻、恶心和呕吐等消化道症状。
总之，临床上如果碰到急性起病的符合 3D 特点的病人就要高度警惕肉毒素中毒：眼睑下垂（diplopia）、构音障碍（dysarthria）和吞咽困难（dysphagia）。
4. 本例病人为何会引起医源性肉毒素中毒?
有文献报道，局部注射治疗剂量的肉毒素 A 会引起非注射部位的神经肌肉接头传递障碍，可有以下机制：
1）局部的运动轴突摄取后通过轴浆的逆行运输到脊髓运动神经元；
2）通过血液循环分布全身，以后者最为可能。Ghasemi 等报道的病例在局部注射 30U 保妥适后即出现中毒症状，提出重视医用肉毒素的处理、保存、溶解、注射部位选择、最适剂量的选取等有助于减少医源性肉毒素中毒的发生。
本例病人在非专业机构由非专业人员注射了 4 针来源不明的肉毒素（推测是 100U/支，一次性 400U），同期很多其他医疗机构均报道了类似事件，估计和这批非正规渠道的肉毒素有关，属于公共卫生事件，已报疾控中心备案。
5. 肉毒素中毒的自然病程如何？
在暴露肉毒素后，患者在数小时到数天（平均 2 小时-8 天）出现症状，其中绝大多数在 12-72 小时之间。症状出现的时间与肉毒素的种类和剂量有关，肉毒素 E 0-2 天，肉毒素 A 0-7 天，肉毒素 B 0-5 天。
出现呼吸衰竭使用人工通气的时间平均为 2-6 周，但也有时间更长的报道，一项研究表明肉毒素 A 中毒的平均通气时间是 58 天，而肉毒素 B 中毒的为 28 天。本病的总体恢复过程非常缓慢，有的患者在发病后 1 年仍遗留有症状。
6. 肉毒素中毒主要需要和哪些疾病进行鉴别？
肉毒素中毒 | 吉兰-巴雷综合征 | 重症肌无力 | |
前驱事件 | 肉毒素暴露 | 感染 | 无 |
起病方式 | 急性 | 急性 | 亚急性或慢性 |
瘫痪方式 | 下行性 | 多为上行性 | 多为非有序的下行性 |
感觉障碍 | 无 | 多见 | 无 |
植物神经功能障碍 | 可有 | 可有 | 无 |
电生理 | 突触前膜损害表现 | 周围神经病改变 | 突触后膜损害表现 |
7. 肉毒素中毒的电生理特点是什么？
1) 感觉神经的波幅、速度和潜伏期正常；
2）运动传导速度正常，受累肌单一神经刺激后运动单位电位 (MAP) 的波幅下降，约 85% 的病人可出现异常；
3）2-3 Hz 低频重复电刺激 MAP 常呈衰减；
4）部分受累肌肉的强直后易化（PTF）现象（PTF 是用 50 Hz 的高频快速刺激或等张收缩 10 秒钟后记录的 MAP 波幅，就是通常所说的递增现象）与 Lambert-Eaton 综合征类似，但程度略轻。肉毒素中毒的 PTF 增加幅度大约为 30-100%，LEMS 则在其 2 倍以上，但受累严重的肌肉呈阴性；
5）针极肌电图可见到自发电位和短时程多相运动单位动作电位增多，类似于肌源性损害的电生理改变。本例病人的针极肌电图可见不规则波增多，左侧额肌低频 RNS 阳性，左侧拇短展肌 PTF 近 40%，与文献报道的特点相似。
8. 肉毒素中毒如何治疗？
肉毒素中毒的治疗主要包括抗毒素和对症治疗，前者治疗的时间窗在暴露毒素 24 小时之内，旨在中和循环中的毒素，对于已经摄入突触末梢的毒素没有治疗作用，在我国目前的情况下，能及时使用抗毒素治疗可能性不大。
对症治疗包括呼吸管理和其他对症治疗的药物，对于有呼吸衰竭倾向的患者需及早使用人工通气，对症治疗的药物包括胍乙啶和 4-氨基吡啶，可以改善眼外肌和四肢肌的肌力，但对呼吸肌肌力改善不大，文献认为吡啶斯地明疗效不佳，但本例病人新斯的明试验明显阳性，说明吡啶斯地明的治疗作用有待进一步评估。血浆置换和静脉丙球治疗不作为推荐，目前无证据表明会有效。
编辑｜俊华
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