男性，29 岁，进行性双上肢上举困难 13 年，近 2 年出现双上肢平举不能过肩。自幼体育成绩欠佳，洗澡时自觉肩胛骨向后凸起，但不影响日常生活。其奶奶、父亲和小叔叔有类似疾病病史，二叔正常（图 1）。
图 1
神经科查体：神清，闭目肌力 3，闭唇肌力 4，吹口哨及鼓腮有困难，「鱼嘴样」嘴唇，抬头肌力 4，衣架肩（图 2），双上肢近端肌力 3+，三角肌相对保留，肱二头肌和肱三头肌萎缩，肌力 4-，远端肌力 5，Beevor『s 征阳性（视频），双下肢肌力 5，双侧翼状肩，但不对称（图 3），足跟和足尖行走佳。四肢腱反射对称+，双侧病理征阴性。
图 2
图 3
定位诊断思路的初步形成：见图 4
图 4
定性诊断思路的形成、需动用的处理和检查：见图 5
图 5
基于上述分析，测血清 CK 223U/L，肌电图提示为肌源性损害，整合面肌+肩带肌+肱肌+翼状肩胛+衣架肩+Beevor’s 征+CK 223U/L+肌电图提示肌源性损害+显性遗传家族史，临床上诊断为面肩肱型肌营养不良（FSHD）。由于临床典型，未行肌肉 MRI 和肌肉病理检查。
最终诊断：面肩肱型肌营养不良（FSHD）
基于本例的问题：
1. 面肩肱型肌营养不良是不是一个「终极诊断」？
可以先回顾一下认识本病的历史，在 1862 年，Duchenne 发表了一张典型的 FSHD 患者照片，Landouzy 和 Dejerine 在 1885 年报道了符合 Duchenne 描述的病例，并发现了在家族中有类似的患者病情程度各异，命名为「facioscapulohumeral type of progressive myopathy」，1950 年在美国犹他州一个大型家系中证明为常染色体显性遗传疾病，1990 年将基因定位于 4q35，1992 年发现 4q35 上的微卫星重复序列串联 D4Z4 明显减少与该病有关，2010 年进一步发现 D4Z4 减少可引起 double homeobox 4（DUX4）的异常表达，而在 2012-2016 年之间，在 D4Z4 重复序列正常的 FSHD 患者中，发现了可引起异染色质凝聚异常和 DUX4 表达增加的另外 2 个基因（SMCHD1 和 DNMT3B）。
目前将经典的 D4Z4 重复序列减少的 FSHD 称为 1 型，而将 SMCHD1 基因突变所致的 FSHD 称为 2 型，DNMT3B 引起的尚未定型。
由此可见，西医对疾病的诊断总是起始于对临床共性特征的总结描述，随着认识的深入和检测技术的发展，临床表现共性的疾病逐渐由病因的异质性而逐渐细分，逐渐完成由临床诊断向终极诊断的过渡。基于这一规律，面肩肱型肌营养不良（FSHD）显然不是一个终极诊断。
2.FSHD 有哪些主要的临床特征？
FSHD 是成人中最常见的肌营养不良，患病率约为 1/15000-20000，其中约 95% 为 FSHD1,5% 为 FSHD2。无论是 FSHD1 还是 FSHD2，其临床特征基本相似，可概括如下：1）可发生于任何年龄，但通常在 10-20 岁左右起病，婴幼儿型和晚发型也不少见；2）肌群受累和翼状肩不对称；3）肌群受累通常呈「下行式」，顺序依次为面肌-肩带肌（三角肌相对保留）-下肢肌，下肢肌通常先累及远端（常表现为垂足），再累及近端，少数病人会有呼吸肌受累；眼外肌、延髓肌和心肌不受累；4）Beevor 征通常阳性；5）可有骨骼肌外受累表现，包括视网膜血管病变（称为 Coat’s 综合征，占 1%）和听力障碍（50%）。
值得注意的是，并非所有的 FSHD 都有面肩肱肌受累，外显率约为 70–85 %，约 6–18 % 无面肌受累。受累肌群可见下图：
3.FSHD1 和 FSHD2 的发病机制是什么？
该病的发病机制非常复杂，其认识过程一波三折。目前已经明确，转录因子 double homeobox 4（DUX4）的异常表达（毒性功能增加）与该病的发病机制密切相关。
在正常情况下，细胞染色质紧密缠绕在一起，使得 DUX4 的表达受到抑制，DUX4 的异常表达与以下三个条件有关：1）至少有 1 个 D4Z4 拷贝；2）当 D4Z4 重复序列缺失到一定程度（<10 个）和或甲基化减少（MCHD1 基因突变），染色质结构变得松散，使得 DUX4 表达增加；3）在最后 1 个 D4Z4 远端有多聚腺苷酸化序列（A 变异），可以稳定 DUX4 的转录半衰期。
基于上述原因，本来不表达的转录因子 DUX4 大量表达，引起毒性 gain of function，造成多系统受累。
D4Z4 重复拷贝数<10 个且存在 A 变异的，称为 FSHD1；D4Z4 重复拷贝数正常而因 SMCHD1 基因突变导致 D4Z4 甲基化降低且存在 A 变异的，称为 FSHD2（图 6）。
图6
此处可以呼应问题 1，FSHD 可能还会有新类型出现，因为目前存在的现实是：1）仍有分子诊断不能归入 FSHD1 和 2 型的病例；2）与 D4Z4 甲基化相关的基因不止 MCHD1。
4. 如何诊断 FSHD？
该病在病理诊断上无特异性，而分子诊断暂时又比较困难，目前仍以临床诊断为主，常用的诊断标准为就是问题 2 中所罗列的临床特点，同时需要排除其他疾病，如果病人出现眼睑下垂或其他眼外肌或延髓肌无力，或肌电图上出现强直电位或神经源性损害，均不支持该病的诊断。
5. FSHD 是否存在基因型和临床表型的关联？
根据目前的研究表明，D4Z4 拷贝数多少和甲基化状态与疾病的严重程度有关，拷贝数越少，病情越严重，起病年龄越早。拷贝数 1-3 个的患者其外显率高达∼85–100%，10 岁之前起病者的拷贝数大多为 1-3 个，常有视网膜血管病和听力障碍等骨骼肌外受累。
拷贝数 4-7 个的患者临床症状相对轻些，部分为无症状携带者，约 70% 的患者在 60 岁左右才被注意到有症状，本群病人约 60% 累及下肢，其中 20% 在 59 岁以后需坐轮椅。
拷贝数 4-7 个的患者临床症状较轻，基本不需做轮椅，其外显率与影响 D4Z4 甲基化的其他修饰基因有关，譬如 MCHD1，如果 MCHD1 基因有缺陷+D4Z4 拷贝数 7-10 个，病人可以出现严重的临床症状。
6. 翼状肩胛有何临床意义？
翼状肩胛（SW）并非特征性体征，可由斜方肌、菱形肌和前锯肌的无力所致，病因也是多种多样。由于这些原因造成的不同模式的肩胛运动可协助鉴别诊断（图 7）。
图7
7.Beevor’s 征有何临床意义？
当患者从卧位坐起时，脐孔上移，称为 Beevor』征阳性，是因为下腹直肌无力而上腹直肌有力，使得脐孔向头端移动，主要见于 T10 脊髓病变，但也可以见于 FSHD、肌萎缩侧索硬化症、Pompe 病和包涵体肌炎。在一项研究中，20 名 FSHD 中有 19 人 Beevor’s 征阳性，而对照的其他 20 名肌病中，仅有 2 人阳性，说明 Beevor’s 征诊断 FSHD 的特异性和敏感性都比较高。
8.FSHD 应该如何治疗？
尽管有临床研究评估了强的松、地尔硫卓、沙丁胺醇、抗氧化剂维生素 E、维生素 C、硒、锌和 myostatin 抑制剂的疗效，但未证明有疗效，因而目前的治疗仍然以康复支持治疗为主，今后以 DUX4 作为靶点可能是治疗研究的发展方向。
9.FSHD 的预后如何？
鉴于问题 5 指出的基因型和临床表型的关联，不同基因型的临床症状严重性差别较大。虽然 FSHD 不是致命性疾病，但也可以造成严重残疾。约 20% 的患者需要轮椅支持，1-13% 的患者需要无创呼吸机支持。携带 1-3 个拷贝的患者发展至坐轮椅大多在 20-40 岁之间，以后疾病的发展速度相对较慢。
参考文献：
1. Statland J, Tawil R. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurologic clinics 2014; 32(3): 721-8, ix.
2. Wang LH, Tawil R. Facioscapulohumeral Dystrophy. Current neurology and neuroscience reports 2016; 16(7):66.
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4. Sugie K, Kumazawa A, Ueno S. Sporadic Inclusion Body Myositis Presenting with Beevor's Sign. Internal medicine 2015; 54(21): 2793-4.
