双上肢平举不能过肩,究竟是何原因?

2018-07-09 14:48 来源:丁香智汇 作者:复旦大学附属华山医院 赵重波
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男性,29 岁,进行性双上肢上举困难 13 年,近 2 年出现双上肢平举不能过肩。自幼体育成绩欠佳,洗澡时自觉肩胛骨向后凸起,但不影响日常生活。其奶奶、父亲和小叔叔有类似疾病病史,二叔正常(图 1)。

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图 1

神经科查体:神清,闭目肌力 3,闭唇肌力 4,吹口哨及鼓腮有困难,「鱼嘴样」嘴唇,抬头肌力 4,衣架肩(图 2),双上肢近端肌力 3+,三角肌相对保留,肱二头肌和肱三头肌萎缩,肌力 4-,远端肌力 5,Beevor『s 征阳性(视频),双下肢肌力 5,双侧翼状肩,但不对称(图 3),足跟和足尖行走佳。四肢腱反射对称+,双侧病理征阴性。

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图 2

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图 3

定位诊断思路的初步形成:见图 4

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图 4

定性诊断思路的形成、需动用的处理和检查:见图 5

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图 5

基于上述分析,测血清 CK 223U/L,肌电图提示为肌源性损害,整合面肌+肩带肌+肱肌+翼状肩胛+衣架肩+Beevor’s 征+CK 223U/L+肌电图提示肌源性损害+显性遗传家族史,临床上诊断为面肩肱型肌营养不良(FSHD)。由于临床典型,未行肌肉 MRI 和肌肉病理检查。

最终诊断:面肩肱型肌营养不良(FSHD)

基于本例的问题:

1. 面肩肱型肌营养不良是不是一个「终极诊断」?

可以先回顾一下认识本病的历史,在 1862 年,Duchenne 发表了一张典型的 FSHD 患者照片,Landouzy 和 Dejerine 在 1885 年报道了符合 Duchenne 描述的病例,并发现了在家族中有类似的患者病情程度各异,命名为「facioscapulohumeral type of progressive myopathy」,1950 年在美国犹他州一个大型家系中证明为常染色体显性遗传疾病,1990 年将基因定位于 4q35,1992 年发现 4q35 上的微卫星重复序列串联 D4Z4 明显减少与该病有关,2010 年进一步发现 D4Z4 减少可引起 double homeobox 4(DUX4)的异常表达,而在 2012-2016 年之间,在 D4Z4 重复序列正常的 FSHD 患者中,发现了可引起异染色质凝聚异常和 DUX4 表达增加的另外 2 个基因(SMCHD1 和 DNMT3B)。

目前将经典的 D4Z4 重复序列减少的 FSHD 称为 1 型,而将 SMCHD1 基因突变所致的 FSHD 称为 2 型,DNMT3B 引起的尚未定型。

由此可见,西医对疾病的诊断总是起始于对临床共性特征的总结描述,随着认识的深入和检测技术的发展,临床表现共性的疾病逐渐由病因的异质性而逐渐细分,逐渐完成由临床诊断向终极诊断的过渡。基于这一规律,面肩肱型肌营养不良(FSHD)显然不是一个终极诊断。

2.FSHD 有哪些主要的临床特征?

FSHD 是成人中最常见的肌营养不良,患病率约为 1/15000-20000,其中约 95% 为 FSHD1,5% 为 FSHD2。无论是 FSHD1 还是 FSHD2,其临床特征基本相似,可概括如下:1)可发生于任何年龄,但通常在 10-20 岁左右起病,婴幼儿型和晚发型也不少见;2)肌群受累和翼状肩不对称;3)肌群受累通常呈「下行式」,顺序依次为面肌-肩带肌(三角肌相对保留)-下肢肌,下肢肌通常先累及远端(常表现为垂足),再累及近端,少数病人会有呼吸肌受累;眼外肌、延髓肌和心肌不受累;4)Beevor 征通常阳性;5)可有骨骼肌外受累表现,包括视网膜血管病变(称为 Coat’s 综合征,占 1%)和听力障碍(50%)。

值得注意的是,并非所有的 FSHD 都有面肩肱肌受累,外显率约为 70–85 %,约 6–18 % 无面肌受累。受累肌群可见下图:

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3.FSHD1 和 FSHD2 的发病机制是什么?

该病的发病机制非常复杂,其认识过程一波三折。目前已经明确,转录因子 double homeobox 4(DUX4)的异常表达(毒性功能增加)与该病的发病机制密切相关。

在正常情况下,细胞染色质紧密缠绕在一起,使得 DUX4 的表达受到抑制,DUX4 的异常表达与以下三个条件有关:1)至少有 1 个 D4Z4 拷贝;2)当 D4Z4 重复序列缺失到一定程度(<10 个)和或甲基化减少(MCHD1 基因突变),染色质结构变得松散,使得 DUX4 表达增加;3)在最后 1 个 D4Z4 远端有多聚腺苷酸化序列(A 变异),可以稳定 DUX4 的转录半衰期。

基于上述原因,本来不表达的转录因子 DUX4 大量表达,引起毒性 gain of function,造成多系统受累。

D4Z4 重复拷贝数<10 个且存在 A 变异的,称为 FSHD1;D4Z4 重复拷贝数正常而因 SMCHD1 基因突变导致 D4Z4 甲基化降低且存在 A 变异的,称为 FSHD2(图 6)。

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图6

此处可以呼应问题 1,FSHD 可能还会有新类型出现,因为目前存在的现实是:1)仍有分子诊断不能归入 FSHD1 和 2 型的病例;2)与 D4Z4 甲基化相关的基因不止 MCHD1。

4. 如何诊断 FSHD?

该病在病理诊断上无特异性,而分子诊断暂时又比较困难,目前仍以临床诊断为主,常用的诊断标准为就是问题 2 中所罗列的临床特点,同时需要排除其他疾病,如果病人出现眼睑下垂或其他眼外肌或延髓肌无力,或肌电图上出现强直电位或神经源性损害,均不支持该病的诊断。

5. FSHD 是否存在基因型和临床表型的关联?

根据目前的研究表明,D4Z4 拷贝数多少和甲基化状态与疾病的严重程度有关,拷贝数越少,病情越严重,起病年龄越早。拷贝数 1-3 个的患者其外显率高达∼85–100%,10 岁之前起病者的拷贝数大多为 1-3 个,常有视网膜血管病和听力障碍等骨骼肌外受累。

拷贝数 4-7 个的患者临床症状相对轻些,部分为无症状携带者,约 70% 的患者在 60 岁左右才被注意到有症状,本群病人约 60% 累及下肢,其中 20% 在 59 岁以后需坐轮椅。

拷贝数 4-7 个的患者临床症状较轻,基本不需做轮椅,其外显率与影响 D4Z4 甲基化的其他修饰基因有关,譬如 MCHD1,如果 MCHD1 基因有缺陷+D4Z4 拷贝数 7-10 个,病人可以出现严重的临床症状。

6. 翼状肩胛有何临床意义?

翼状肩胛(SW)并非特征性体征,可由斜方肌、菱形肌和前锯肌的无力所致,病因也是多种多样。由于这些原因造成的不同模式的肩胛运动可协助鉴别诊断(图 7)。

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图7

7.Beevor’s 征有何临床意义?

当患者从卧位坐起时,脐孔上移,称为 Beevor』征阳性,是因为下腹直肌无力而上腹直肌有力,使得脐孔向头端移动,主要见于 T10 脊髓病变,但也可以见于 FSHD、肌萎缩侧索硬化症、Pompe 病和包涵体肌炎。在一项研究中,20 名 FSHD 中有 19 人 Beevor’s 征阳性,而对照的其他 20 名肌病中,仅有 2 人阳性,说明 Beevor’s 征诊断 FSHD 的特异性和敏感性都比较高。

8.FSHD 应该如何治疗?

尽管有临床研究评估了强的松、地尔硫卓、沙丁胺醇、抗氧化剂维生素 E、维生素 C、硒、锌和 myostatin 抑制剂的疗效,但未证明有疗效,因而目前的治疗仍然以康复支持治疗为主,今后以 DUX4 作为靶点可能是治疗研究的发展方向。

9.FSHD 的预后如何?

鉴于问题 5 指出的基因型和临床表型的关联,不同基因型的临床症状严重性差别较大。虽然 FSHD 不是致命性疾病,但也可以造成严重残疾。约 20% 的患者需要轮椅支持,1-13% 的患者需要无创呼吸机支持。携带 1-3 个拷贝的患者发展至坐轮椅大多在 20-40 岁之间,以后疾病的发展速度相对较慢。

参考文献:

1.  Statland J, Tawil R. Facioscapulohumeral muscular dystrophy. Neurologic clinics 2014; 32(3): 721-8, ix.

2.  Wang LH, Tawil R. Facioscapulohumeral Dystrophy. Current neurology and neuroscience reports 2016; 16(7):66.

3.  Shahrizaila N, Wills AJ. Significance of Beevor's sign in facioscapulohumeral dystrophy and other neuromuscular diseases. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry 2005; 76(6): 869-70.

4.  Sugie K, Kumazawa A, Ueno S. Sporadic Inclusion Body Myositis Presenting with Beevor's Sign. Internal medicine 2015; 54(21): 2793-4.

编辑: 李晓玮

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