最新:英国成人病毒性脑膜炎,疾病负担知多少

2018-10-01 01:55 来源:丁香园 作者:沃熙
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随着细菌性脑膜炎发病率的减少,病毒性脑膜炎的占比在逐渐增多。分子诊断技术的逐步应用,也增加了神经系统病毒感染的的认知和识别。2013 年英国和威尔士上报的病毒性脑膜炎和脑炎的数量是 2004 年的 7 倍。肠道病毒和疱疹病毒是成人病毒性脑膜炎报道的常见病毒,但是在不同地区他们的发病率不同。芬兰报道了较高的疱疹病毒脑膜炎发病率,而西班牙是肠道病毒占主导。

识别脑膜炎的原因对于改善临床治疗是非常重要的,包括减少非必须的抗菌药物和抗病毒药物的使用。疑似病毒性脑膜炎时,尽管可能患者细菌性脑膜炎诊断已经被排除,但仍常常有抗菌药物的治疗,这可能导致患者接受了长时间的抗菌药物治疗,延长了住院时间。尽管阿昔洛韦体外对多种疱疹病毒有效,对单纯疱疹病毒和水痘带状疱疹病毒所致的病毒性脑炎有较好的效果,但其对于上述如肠道病毒和疱疹病毒所致的急性脑膜炎的疗效尚未确定。阿昔洛韦对于肠道病毒没有活性。病毒性脑膜炎通常被认为是具有自限性的疾病,但数篇文献表明可能并非如此。

近期英国细菌、真菌和分枝杆菌所致脑膜炎的报道已经发表,但是病毒性脑膜炎的临床负担尚不清楚。因此,McGill 教授做了一个成人疑似病毒性脑膜炎的观察性研究,旨在获得英国成人病毒性脑膜炎的发生率、病原学和转归的数据,该研究发表在了近期的 Lancet Infect Dis 杂志。

方法

作者在横跨英格兰 42 家医院开展了一项多中心、前瞻性的队列研究,观察成人疑似脑膜炎患者,并将参与国民医疗保健服务 National Health Service (NHS) 的西北地区作为开展流行病学研究的地区,嵌入队列研究中。纳入人群是:1)给予了腰椎穿刺的 16 岁以上疑似脑膜炎的患者;2)若腰椎穿刺为禁忌症,则依据临床诊断怀疑为病毒性脑膜炎的 16 岁以上患者,血培养或血 PCR 鉴别出病原。

脑膜炎的发病率估计

脑膜炎发病率的估计是用 1 年内西北地区纳入脑膜炎例数与此地区总人群的比值来确定。为了估计在前瞻性研究中遗漏了多少例脑膜炎病例,作者对西北地区四家医院的实验室检查记录进行了回顾性调查。作者将脑脊液白细胞计数>4x10/L 作为纳入标准,并通过病原学进行分类(若没有发现病原,则为未知)。作者通过比例进行估算,用病例总数(纳入和遗漏病例)除以在前瞻性研究中西北地区的总人数,对西北地区的发病率数据进行初步估计。这一预估数据随后将被用于计算英国人口的标准化病例数。

结局指标

作者进行了全国性的评估。临床结果包括住院患者死亡率和转入 ICU 人次数量。患者报告的结局指标是生活质量、神经心理功能和症状改善。EQ-5D-3L(欧洲五维健康量表)、SF-36(健康调查简表)和 ABNAS(阿尔登坎普和贝克神经心理评估表)在患者纳入后 6、12、24 和 48 周时进行评价。总发病率评分记录了入院后 3 周症状的缓解情况。质量调整生命年 (QALYs) 是依据 EQ-5D-3L 计算出来的。ABNAS 的群体数据无法获得,因此将问卷发送给患者的家人或朋友作为对照组。

病原学监测

所有脑脊液样品通过镜检和培养。脑脊液 PCR 在入院医院、区域诊断中心或英国利物浦大学进行,根据本国的建议检测下列病原: 1 型和 2 型单纯疱疹病毒、水痘带状疱疹病毒和肠道病毒,以及肺炎链球菌和脑膜炎奈瑟菌。

结果

在 2011 年 9 月 30 日至 2014 年 9 月 30 日,共纳入 1126 名患者,最终共有 1113 名患者纳入分析。638 名患者被诊断为脑膜炎。具体病原菌情况见下表。


英国成年脑膜炎患者的病原菌(n= 638)

病毒


肠道病毒

127(20%)

单纯疱疹病毒 2 型

52(8%)

水疱病毒

43(7%)

单纯疱疹病毒 1 型

3(1%)

EB 病毒

2(<1%)

巨细胞病毒

1(<1%)

麻疹病毒

1(<1%)

腮腺炎病毒

2(<1%)

细菌


肺炎链球菌

53(8%)

脑膜炎奈瑟氏菌

29(5%)

流感嗜血杆菌

5(1%)

单核细胞增多性李斯特氏菌

3(1%)

化脓性链球菌

1(<1%)

无乳链球菌

1(<1%)

口腔链球菌

1(<1%)

肺炎支原体

1(<1%)

梭菌属

1(<1%)

大肠杆菌

1(<1%)

铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌

1(<1%)

16S   PCR 阳性但没有识别结果

2(<1%)

分支杆菌


结核分支杆菌

11(2%)

真菌


新型隐球菌

4(1%)

起源于中枢神经系统以外的感染


梅毒

2(<1%)

心内膜炎或硬膜外膜炎

2(<1%)

已感染的脊髓刺激器

1(<1%)

硬脑膜下腔脓肿

1(<1%)

非感染性原因所致脑脊液细胞增多


脑出血

3(1%)

脑梗塞

2(<1%)

先天颅内高压

2(<1%)

恶性肿瘤

2(<1%)

术后

2(<1%)

丛集性头痛

1(<1%)

硬膜外血肿

1(<1%)

淋巴细胞性垂体炎

1(<1%)

偏头痛

1(<1%)

Miller Fisher 综合征

1(<1%)

多发性硬化

1(<1%)

神经系统结节病

1(<1%)

血清分泌性脑膜综合征

1(<1%)

干燥综合征

1(<1%)

原因不明

267(42%)


整个研究中西北地区共纳入了 732 名患者。同时使用西北地区回顾性和前瞻性数据分析,英国成人病毒性脑膜炎的发生率为每年十万分之 2.73,细菌性脑膜炎的发生率为每年十万分之 1.24。当所有病因都考虑在内,包括未知原因,英国成人每年所有脑膜炎的发病率是十万分之 13.47。

在 231 名被诊断为病毒性脑膜炎的患者中,139 名(60%)患者至少给予了一剂抗病毒药物(阿昔洛韦和伐昔洛韦),37%(51/139)患者至少使用了一个疗程(5 天)。43%(42/98)单纯疱疹病毒或水痘带状疱疹病毒患者使用了中位时间 10 天的抗病毒药物,而两种病毒患者的治疗方案有差别。对于未知病原菌的的脑膜炎患者对比明确诊断为肠道病毒脑膜炎的患者更易使用抗病毒药物。69%(160/231)的被明确诊断为病毒性脑膜炎的患者也使用了至少一剂抗菌药物(中位时间为 1 天)。75%(199/267)的原因不明的患者至少使用了一剂抗菌药物。72%(328/454)的非脑膜炎患者初始治疗使用了抗菌药物。

与英国健康人口相比,所有年龄组的脑膜炎患者的生活质量在不同时间都有所下降,特别是 25-35 岁人群。病毒性脑膜炎和细菌性脑膜炎患者的 EQ-5D-3L 效用得分相似,无论任何年龄组人群的得分都低于健康人群。对比其他病毒性脑膜炎,单纯疱疹病毒性脑膜炎患者在第 6 周的评分更低。14 例单纯疱疹病毒性脑膜炎患者中,12 例 (86%) 在第 6 周返回问卷时,发现焦虑或抑郁。所有组的 SF-6D 评分均低于英国标准人群评分。病毒性脑膜炎患者第 1 年的平均 QALYs 为 0.72(SD 为 0.04)。与年龄匹配的英国人群相比,病毒性脑膜炎患者在第 1 年平均损失 0.2 个 QALYs(SD 为 0.04)。病毒性脑膜炎患者与细菌性脑膜炎患者头痛好转的中位时间相似(7 天 vs. 8 天,p = 0.09)。病毒性脑膜炎患者在发病后一年的四个时间点的 ABNAS 评分都明显低于 234 名健康对照者。

研究的局限性

1. 前瞻性研究可能有未纳入患者的风险。

2. 作者假设了英国各地的发病率差异不大,故使用西北地区数据来估算全英国数据。

3. 依靠CSF进行分析,排除了没有做腰穿的患者。

4. 对于脑脊液细胞计数的限制可能排除某些脑膜炎患者。

5. 由于仅仅做了常规病原菌检测,可能遗漏某些现有技术无法检测的病原菌。

编辑: 虞晓颖

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