沈定国教授:新型反义寡核苷酸药物获批助力 SMA 与 DMD 治疗

2019-02-12 13:28 来源:丁香园 作者:沈定国 教授
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2018 年「神经病学时间」暨「北京国际神经病学会议」在北京京都信苑饭店圆满落幕。本次大会大咖云集,围绕神经病学领域的前沿,神经遗传与神经肌肉疾病、脑卒中、神经免疫,神经影像等众多领域的热点话题,展示国内外神经病学最新的研究成果,为与会者呈现了一场学术的饕餮盛宴。

与会期间,原中国人民解放军总医院沈定国教授接受了丁香园的采访,讲述了神经肌肉疾病治疗方面的新进展与热点问题,同时也寄语年轻一代研究人员坚持创新、努力奋斗。

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遗传性神经肌肉疾病的治疗取得巨大进展,新型药物获批助力 SMA 与 DMD 治疗

丁香园:您在神经疾病领域有着非常丰富的临床经验。可否与我们分享一下,目前富有前景的发现及热点问题?

沈定国教授:神经系统疾病范围较广,神经肌肉疾病是一类重要的神经系统疾病。神经肌肉病包括了遗传性神经肌肉病、获得性神经肌肉病等。临床上对于获得性神经肌肉病已有有效的治疗方案,但遗传性神经肌肉疾病的治疗依然是一大临床难题。近几年来,得益于分子生物学的进步以及诊断治疗技术的发展,遗传性神经肌肉疾病(如进行性脊髓性肌萎缩和 Duchenne 进行性肌营养不良症)的治疗取得了巨大进展。进行性脊髓性肌萎缩(SMA)是婴儿中常见致死性运动神经元变性疾病,是一种常染色体隐性遗传病。SMA 可分为四种严重程度不同的亚型,其中 I 型最为致命,I 型多发生于六个月以内的婴儿,主要表现为四肢肌肉近端力弱、呼吸功能障碍、吞咽困难,患者存活时间仅一年半左右。SMA 被发现于十八世纪,上世纪九十年代研究人员发现了其致病基因,但直至近几年才出现了比较有效的治疗方法。Duchenne 进行性肌营养不良症(DMD)是一种进行性发展的并可造成严重运动功能障碍的疾病,1868 年由 Duchenne 首先描述,上世纪八十年代研究人员发现了其致病基因和致病蛋白,近几年 DMD 的治疗取得了明显进展。这些进展可以归于两方面:

一方面是反义寡核苷酸介导的缺失或突变的外显子跳跃治疗,恢复缺陷蛋白以及介导调节基因、补偿缺陷蛋白表达,这种治疗方法可以增加功能蛋白量并恢复临床运动功能。反义寡核苷酸药物 Nusinersen 已于 2016 年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于 SMA 的治疗,成为首个获批用于治疗 SMA 的药物。外显子跳跃药物 Eteplirsen 也于 2016 年 9 月被 FDA 批准用于 DMD 的治疗。这两种基因治疗药物的获批对于 DMD 和 SMA 患者来说意义非凡。

另一方面是应用基因疗法治疗 SMA 的临床研究取得了巨大的成功,但基因疗法目前还未获得批准用于临床治疗。SMA 和 DMD 这两类疾病在治疗上的进展展现了医学上的巨大进步,也将推动其他遗传性疾病治疗方法的研究。除此之外,应用酶的替代疗法治疗酶缺陷引起的遗传性疾病取得了很好的治疗效果;对于有明显蛋白累积的获得性疾病和遗传性疾病,临床上用特异性抗体或其他分子技术让累积蛋白进行分解,从而改善临床症状,该治疗方法也取得了巨大的成功。

目前神经肌肉疾病的治疗中还存在一些问题。首先,这些治疗方法主要是改进临床症状,尚不能完全治愈疾病,未来还需要研发能完全治愈疾病的药物;药物价格昂贵,限制了病人的使用;药物治疗中会出现副作用,未来还需减少药物副作用以将药物广泛应用于病人。随着临床医学与生物学的快速发展,未来在神经肌肉病治疗领域还会有更多、更好的治疗方法的出现,给病人带来切切实实的利益。

寄语年轻一代临床研究人员:创新、艰苦、努力,为医学与世界科学的进步做出贡献

丁香园:北京国际神经病学会议上,六大疾病研究协作组成立。您作为神经疾病领域的前辈,您是否对中青年的 PI 提出一些期望寄语?

沈定国教授:治好病人或减轻病人症状是临床工作者的责任与目标,为了达到这一目标,年轻一代的临床研究人员要有所创新,开创新的诊断技术方法并深入研究新的疾病治疗药物。在这个过程中需要研究人员付出艰巨的努力与劳动。首先,要严格、科学地设计研究方案;其次,一项成功的研究工作不是一蹴而就的,研究人员要在长期的临床工作和研究工作中积累广泛的技术、知识、实验手段和总结经验。在研究工作中可能会有偶然发现,只有具备丰富的积累的研究人员才能抓住这些偶然机遇并将之转化为潜在的研究活跃点与创新方向。在工作中,研究人员也需要与临床医生、基础研究专家沟通、交流、合作,并勤于自我总结与思考,以找到新的突破口。同时,研究人员也需要继承前人的成功研究,并在此基础上寻找新的研究思路、新的靶点、新的方法,为世界科学的发展与进步做出贡献。

小结

遗传性神经肌肉疾病的治疗是一大临床难题,近几年,得益于分子生物学的进步以及诊断治疗技术的发展,遗传性神经肌肉疾病的治疗取得了巨大进展。新型药物 Nusinersen 与 Eteplirsen 被 FDA 批准用于 SMA 与 DMD 治疗。未来在神经肌肉病治疗领域还会有更多、更好的治疗方法的出现,给病人带来切切实实的利益。同时,沈教授寄语年轻一代临床研究人员,希望年轻的工作者能够创新、艰苦、努力,为医学的发展、世界科学的进步做出贡献。

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编辑: 李宝薇

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