静脉溶栓曾是急性脑梗死唯一有效的治疗手段。虽然近年来机械取栓的兴起给大血管闭塞急性脑梗死带来了新的选择和希望，但是静脉溶栓仍是急性脑梗死的首选治疗方法。
在静脉溶栓的历史中，「时间窗」始终与其形影相随。超过时间窗就不能溶栓治疗，这实在是让人扼腕叹息。发现一个脑卒中有效的治疗方法实在不易，因此几十年来，无数同仁一直努力扩大静脉溶栓的适宜人群……
用了 13 年把溶栓时间窗从 3 h 扩展到 4.5 h
我们都知道，现在临床中阿替普酶静脉溶栓的时间窗是 4.5 h。其实最初证实静脉溶栓有效时候，它的时间窗仅为 3 h。
阿替普酶静脉溶栓初登场
1995 年 12 月 14 日，NINDS 研究发表于新英格兰医学杂志，人们第一次发现了一个可以显著改善急性脑卒中临床预后的方法「阿替普酶静脉溶栓」。
全世界为之沸腾了，FDA 神速的在 1996 年就批准了阿替普酶用于急性脑梗死的治疗。阿替普酶目前仍是唯一一个被 FDA 批准用于脑梗死治疗的药物。
由于 NINDS 研究的时间窗是 3 h，因此最初溶栓的时间窗仅为 3 h。问题是既然 3 h 的时间窗有效，再长一些时间是不是也会有效呢？
想法很简单，逻辑也很合理，但是证实的历程却充满了艰辛，医学史上的每一次进步莫不如此。
ECASS III 研究将时间窗扩展至 4.5 h
2008 年 9 月 25 日，ECASS III 研究发表于新英格兰医学杂志，证实了 3-4.5 h 的静脉溶栓依然能够让患者获益。
为了这 1.5 h，人们足足等了 13 年的时间。
随后，各国指南迅速更新，4.5 h 时间窗静脉溶栓被各国指南推荐。这也是至今为止，4.5 h 静脉溶栓时间窗的由来。
自从 ECASS III 研究证实 4.5 h 时间窗内溶栓有效后，人们仍在苦苦探索如何进一步扩展这个治疗时间窗。
又用了 11 年把溶栓时间窗从 4.5 h 扩展到 9 h
IST-3 研究以失败告终
2012 年，IST-3 研究发表于 the Lancet 杂志，试图将阿替普酶静脉溶栓的时间窗扩展至 6 h。然而 IST-3 研究以失败告终，未能发现 6 h 内静脉溶栓的临床获益。
EXTEND 研究扬帆起航
吸取了既往研究成功的经验和失败的教训，今天我们的主角——EXTEND 研究扬帆起航。
2019 年 5 月 9 日，EXTEND 研究的结果发表于新英格兰医学杂志。与既往研究不同的是，EXTEND 研究采用了近年来已经普及的多模影像学检查来筛选患者。
EXTEND 研究的纳入标准如下：
年龄 18 岁以上
既往无明显残疾（mRS＜2）
NIHSS 评分 4-26
CTP 或 MRP 显示低灌注体积/梗死核心体积＞1.2，且绝对差值＞10 ml，且梗死核心＜70 ml（低灌注区域定义为 rCBF 较对侧下降 30% 以上，梗死核心定义为 Tmax＞6s，由 RAPID 软件评定）
EXTEND 研究提前终止
EXTEND 研究开始于 2010 年 8 月，原计划入组 310 例患者。研究者称，由于 2018 年 5 月 WAKE-UP 研究的发表，研究被建议提前终止，最终 2018 年 6 月 6 日，EXTEND 研究在入组 225 例患者后提前终止。
对于该研究的提前终止，我个人的理解是：其实 WAKE-UP 研究和 EXTEND 研究想要说明的问题并不一样。
WAKE-UP 研究并非扩展了静脉溶栓的时间窗，而是想通过 MRI 上 FLAIR 和 DWI 的 mismatch 来间接反映患者是否真实的发病时间仍在 4.5 h 内。
WAKE-UP 研究最终仍然证实的是 4.5 h 时间窗内溶栓有效，而不过其对象是既往研究都排除在外的醒后卒中患者。
EXTEND 研究的 protocol 要求如果患者入组时候考虑进行血管内治疗，患者就不能够入组。
我们可以看到，EXTEND 研究已经进行了 8 年，考虑到 2018 年后机械取栓时间窗从 6 h 扩展到 24 h，符合 EXTEND 研究的入组标准同样也都是符合血管内治疗的标准，可以预期该研究的入组会更加困难，因此提前终止研究也是明智之举。
EXTEND 研究结果
尽管提前终止了实验，EXTEND 研究至少部分达到了预期的研究结果，该研究的主要终点是 90 天良好预后（mRS 0-1）的比例。
结果表明经过多模影像学筛选后，阿替普酶静脉溶栓组患者良好预后比例为 35.4%，对照组为 29.5%，校正后两者有统计学差异，P = 0.04。
静脉溶栓组患者症状性脑出血发生率为 6.2%，对照组为 0.9%，校正后差异没有统计学意义，P = 0.053。
如上图所示，在次要终点，mRS 的分布差异（ordinal analysis of the distribution of mRS）在两组间为显示出统计学差异。
最终，EXTEND 研究的作者做出如下结论：
1. 在多模影像学指导下 4.5-9 h 的静脉溶栓显著增加了患者良好预后（mRS 0-1）的比例。
2. 静脉溶栓组的症状性脑出血发生率多与对照组。
3. 由于两组未在次要终点 mRS 的分布差异上体现出统计学差异，今后需要进一步的研究。
以上就是 EXTEND 研究的结果，结论很简单，但是该研究带来的思考却并不简单。
EXTEND 研究的启示
1. 实验组和对照组良好预后比例的差异是否太小？
也许有人会关注于实验组 35.4% 和对照组 29.5% 的差异是否太小。
由上表可以看出，其实静脉溶栓能够提高患者良好预后的比例确实有限，基本在 10% 左右，可能很多人潜意识中高估了其临床疗效。
但是也不要小看这个 10% 左右的差异，因为对于急性脑梗死，除了取栓外，目前尚无其他治疗能够达到这个治疗效果。医学的真相确实有时候让我们很无奈。
多模影像学指导下的 4.5 h 后的静脉溶栓确实能够让患者获益，我推测假如该研究能够顺利入组完成，这个差异可能会更加明显，然而真实结果如何我们再也无从得知了。
2. 如何看待 EXTEND 研究症状性脑出血发生率的增加？
虽然不同研究对症状性脑出血（sICH）的定义不同，但是从下表我们可以看出所有既往研究都显示静脉溶栓是显著增加了症状性脑出血的发生率。
和既往研究相比，EXTEND 研究增加症状性脑出血的比例也不是有巨大的差异。虽然两组间的症状性脑出血发生率处于没有统计学差异的边缘（p = 0.053），但是我相信如果实验如期完成，两组间的这个差异会进一步拉大，可能会出现统计学差异的。
但是我们也要清醒的认识到，任何治疗方法都会有不良反应。我们更应该关注于整个人群最终预后良好的比例。
3. 还会有类似的研究吗？
虽然 EXTEND 研究最后说了，今后需要进一步的研究……。但是我们也要清醒的认识到，这不过是作者的严谨和谦词。由于机械取栓的普及，今后再也不会有类似研究进行的环境了。
我们想象一下，临床中会有多少 NIHSS 评分 4-26 分，影像学有明显 mismatch，却仅适合静脉溶栓而不适合取栓的患者。因此类似的研究估计再也不会有了，让我们珍惜 EXTEND 研究的这个虽然不完美但是异常珍贵的结果吧。
4. 临床中可以按照 EXTEND 研究的结果对患者进行治疗吗？
至少对于部分患者而言，我个人认为是可以的，至于其如何改变指南推荐我们拭目以待。其实 EXTEND 研究给我更大的启示是用「组织窗」来筛选患者比传统「时间窗」更有优势。
我相信，今后急性脑梗死的血管再通治疗一定会从传统的「时间窗」向「组织窗」逐渐转变。
写在最后
不知道大家注意到没有，急性脑梗死的治疗筛选和抉择过程中，用多模影像学检查来确定「组织窗」显得越来越重要。而这个筛选都要用到一个软件「RAPID」，EXTEND 研究就是用它来自动化测量 CTP 和 MRP 的 mismatch。
而现实情况是，RAPID 软件由于价格过高，国内尚未普及。但是值得高兴的是，这个问题预计很快就能够解决。
针对该问题，宣武医院开发了比 RAPID 软件功能更强大且使用操作更为简单的国产软件平台「e-Stroke 平台」。目前正在做临床调试和试运行。我相信即将推出的 e-Stroke 平台将会有助于缩短我国目前与国外脑卒中急性期评价的差距。
作者：首都医科大学宣武医院神经内科 吴川杰 马青峰 宋海庆
