述评:重视脑炎的临床综合征及其诊断意义

2019-07-30 14:28 来源:《中华传染病杂志》 作者:关鸿志 张文宏
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脑炎是指脑实质炎症所致神经功能障碍性疾病。脑炎的经典病理改变以灰质的神经元受累为主,嗜神经病毒和致病性抗神经抗体对神经元的损害具有一定选择性,但白质髓鞘、脑膜与血管也可受累 [1]

根据病因,脑炎可分为感染性脑炎与自身免疫性脑炎两大类。与感染性脑炎相关的病原体种类繁多,其中各种嗜神经病毒是感染性脑炎最主要的病因,目前新的病原体还在被不断发现 [2]。自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis,AE)泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎,更多情况下 AE 特指抗神经抗体相关的 AE。AE 相关的抗神经抗体有 30 余种,多数具有致病性或者诊断意义。

AE 占全部脑炎病例的 20%~50%,其中尤以抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor ,NMDAR)脑炎最常见 [3-4]。这些抗神经抗体可分为两类:抗细胞表面蛋白抗体和抗细胞内抗原抗体。前者主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经功能障碍,免疫治疗效果良好;后者主要介导细胞免疫反应,常引起不可逆的神经功能损害,经典的副肿瘤综合征相关抗体多属于此类,例如抗 Hu 抗体等。

面对如此之多的致病因子,临床医师需要从床旁调查开始,综合临床与辅助检查结果,做出病因分析(神经病学称之为定性诊断分析),以有的放矢地选择病因诊断实验,同时启动经验性治疗,包括抗感染治疗和免疫治疗 [5]。以症状与神经影像为基础的脑炎临床综合征在脑炎的病因鉴别上具有重要意义。以下就常见的脑炎临床综合征及其对应的病因予以讨论。见表 1。

表 1 脑炎临床综合征及其病因
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一. 边缘性脑炎

也称边缘叶脑炎,是最经典的脑炎临床综合征之一。边缘系统是位于脑室边缘的一系列灰质结构,其中位于颞叶内侧的海马区是边缘系统的重要结构。由于边缘性脑炎的累及范围局限于边缘系统,其脑炎症状也相对较少,以精神行为异常、癫痫发作(通常起源于颞叶)和近事记忆力障碍为主要症状,即边缘性脑炎的「三主症」。

如患者具有「三主症」中的一种或者多种症状,同时脑电图发现颞叶起源的癫痫放电,或者头颅 MRI 发现单侧或者双侧的海马区病灶,即可诊断边缘性脑炎 [6-7]。成人边缘性脑炎的最主要病因为单纯疱疹病毒 1 型(图 1)、单纯疱疹病毒 2 型、水痘-带状疱疹病毒(varicella-zoster virus,VZV)、CMV,人疱疹病毒 6 型(human herpesvirus 6,HHV6)也可引起边缘性脑炎,但相对少见 [8]

自身免疫性边缘性脑炎相关的抗体包括抗富亮氨酸胶质瘤失活 1 蛋白 (LGI1) 抗体、抗谷氨酸脱羧酶 (glutamic acid decarboxylase ,GAD) 抗体、抗 Hu 抗体等,部分患者合并肿瘤(副肿瘤性边缘性脑炎)。

二. 基底节脑炎

基底节是位于大脑深部中线附近的灰质团块,基底节受累可导致智能减退、意识障碍、运动障碍等症状。基底节是病毒性脑炎常见的受累部位,以 RNA 病毒累及比较常见,例如乙型脑炎、黄病毒、肠病毒。在流行季节发生的基底节脑炎应首先考虑乙型脑炎(图 1)。2015 年之后发现的斑松鼠博尔纳病毒脑炎 [9]、嗜神经性星状病毒脑炎等都主要表现为基底节脑炎 [10]

三. 脑干脑炎(脑干炎)

脑干结构复杂,脑干损害临床表现多样。可出现颅神经麻痹的表现,如复视、面瘫、听力障碍、吞咽困难、构音障碍等;锥体束受累可出现四肢瘫痪;网状结构受累可引起意识障碍,严重者累及延髓的循环与呼吸中枢,引起。脑干炎的感染性病因包括肠病毒(成人相对少见)与 VZV 等,狂犬病毒主要累及脑干和边缘系统,其对延髓的选择性损害导致中枢性的呼吸循环衰竭。单核细胞增生性李斯特菌对脑干也有一定的选择性(图 1),可以在脑干形成多发病灶与微脓肿 [11]。脑干炎的自身免疫性病因包括炎性脱髓鞘病、神经白塞病与 Bickerstaff 脑干炎等。

四. 弥漫性脑炎

以全脑受累为主要表现,受累范围广泛,包括大脑皮质、基底节、脑干等。抗 NMDAR 脑炎是一种典型的弥漫性脑炎,重症抗 NMDAR 脑炎可进展出最全面的脑炎症状:包括精神行为异常、认知障碍、近事记忆力下降、癫痫发作、言语障碍、运动障碍、不自主运动,意识水平下降与昏迷、自主神经功能障碍(包括中枢性低通气和心律失常)等,由于抗 NMDAR 脑炎的神经元损害属于可逆性的功能障碍,因此影像学改变通常较轻,一般无坏死性病灶。重症感染性脑炎也可以累及全脑。例如赵伟丽等 [12] 报道的人类伪狂犬病毒重症脑炎(猪疱疹病毒脑炎),表现为全脑多发坏死样病灶,后遗症突出。伪狂犬病毒还可引起葡萄膜炎与全眼炎,复旦大学华山医院感染科通过患者玻璃体液二代测序等方法,首先证实了伪狂犬病毒可以跨物种感染人类 [13]

五. 中枢神经系统炎性脱髓鞘

以脑白质受累为主。白质是大脑内的联系纤维,脑白质病变通常引起肢体瘫痪、感觉障碍等,而癫痫发作、精神行为异常相对少见,但弥漫性白质病变也可引起脑病的表现。引起脑白质病的病原体包括 JC 病毒(导致进行性多灶性白质脑病)、巨细胞病毒等,这些感染主要见于免疫抑制的患者,例如,艾滋病患者以及长期使用免疫抑制的患者。急性播散性脑脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis,ADEM)是特发性中枢神经系统脱髓鞘病的一种,又称感染后脑脊髓炎、预防接种后脑脊髓炎,主要病理改变为大脑、脑干、小脑、脊髓存在播散性的白质脱髓鞘改变,病变范围广泛,可以累积灰质、脑膜与神经根。ADEM 缺少特异性的自身抗体作为诊断标志物,少数患者可检测到抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白 (MOG) 抗体 [14]

六. 脑膜脑炎

脑膜炎主要表现为头痛和脑膜刺激征(颈抵抗、Kernig 征阳性、Brudzinski 征阳性)。当脑炎患者出现明显的脑膜刺激征时,提示合并脑膜受累,符合脑膜脑炎。头颅增强 MRI 显示软脑膜强化、脑脊液白细胞明显升高也是脑膜受累的证据。病毒性脑炎患者的脑膜刺激征通常不突出,脑膜刺激征严重者要考虑到细菌性脑膜炎的可能。恶性肿瘤广泛脑膜转移和蛛网膜下腔出血可以引用明显的脑膜刺激征,脑脊液生化检查也可以出现葡萄糖含量减低,需要与感染性脑膜炎鉴别。

七. 脑膜血管炎

脑膜炎也可以合并脑实质损害,通常的机制包括脑膜血管受累、脑膜血管炎,严重的脑膜炎可引起脑膜血管痉挛或脑膜血管闭塞,导致短暂性脑缺血发作或脑梗死,神经梅毒、结核性脑膜炎、神经布病等通常累及脑膜血管,引起血管狭窄、闭塞;化脓性脑膜炎、感染性心内膜炎也可以引起脑梗死与脑出血;水痘-带状疱疹病毒也可引起中枢神经系统血管炎。对颅内感染患者的脑血管事件,需要及时识别发现与治疗。

脑炎的病因学诊断已经迈入精准医学时代,各种组合的一代测序技术、以「全病原体筛查」为目标的二代测序技术等正在逐步覆盖中枢神经系统病原体谱系,抗神经抗体谱也在逐渐扩展并成为第一线的脑炎病因诊断实验 [15]

然而,仍有接近半数的脑炎与中枢神经系统炎性疾病无法获得病因确诊。个体的阴性检测结果,可能与病原学与抗体检测阳性的窗口期、检测方法的局限性与敏感度有关,也有可能是未知的新病原体或者未知的新抗体。对于这些无法确诊的病例,基于临床综合征的经验性诊断仍是临床医师治疗决策的依据。很多实例说明,对特殊的或者全新的脑炎临床综合征的提炼与发现,是寻找新病原体和新神经抗体重要前提 [12, 16]

另一方面,基于临床综合征的经验性诊断也是评估实验室检测结果的重要参考。临床诊断过程始于患者床旁,检测结果的具体意义的判读也需要回归到患者床旁。检测结果是否与脑炎临床综合征对病因的指向相符?如果不符,是根据检测结果调整诊断与治疗的方向,还是依据临床综合征提出合理的质疑、进一步检查予以排除?面对精准医学时代纷繁的检测结果与数据,脑炎病例的最终诊断仍需要临床医生立足于床旁调查,提炼临床表型与临床综合征,评估诊断实验结果,主导诊断与治疗的决策。

通信作者:

关鸿志  中国医学科学院北京协和医院神经科
张文宏   复旦大学附属华山医院感染科

关鸿志,中国医学科学院北京协和医院神经科副主任,主任医师、教授。中华医学会结核病学分会结核性脑膜炎专业委员会副主任委员,中华医学会神经病学分会感染与脑脊液细胞学组委员,中国医师协会神经科医师协会神经感染学分委会委员,北京医学会神经病学分会神经感染学组副组长,北京神经内科学会神经感染与免疫专业委员会副主任委员,中国研究型医院学会神经科学专委会脑炎协作组组长。擅长神经系统感染与自身免疫性疾病,自身免疫性脑炎、感染性脑炎与脑膜炎、临床脑脊液学。

参考文献

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[2]  Ai J, Xie Z, Liu G, et al. Etiology and prognosis of acute viral encephalitis and meningitis in Chinese children: a multicentre prospective study. BMC infectious diseases 2017;17:494. DOI: 10.1186/s12879-017-2572-9.

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[15] 关鸿志, 宋红梅, 崔丽英. 开启脑炎诊疗的精准医学之门. 中华儿科杂志 2017;55:801-804.DOI:10.3760/cma.j.issn.0578-1310.2017.11.001.

[16] 张晓婷, 汪春娟, 关鸿志, 等.  新型布尼亚病毒脑炎一例 [J] .  中华神经科杂志,2018,51( 8 ): 627-629. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1006-7876.2018.08.013.

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编辑: 韩帅

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