森林图：四大研究中新型口服抗凝药与华法林相比脑卒中或全身性血栓事件的风险比较
森林图：新型口服抗凝药与华法林之间有效性和安全性比较
森林图：新型口服抗凝药与华法林治疗组主要出血事件风险比较
森林图：A图：新型口服抗凝药与华法林在不同亚组人群中脑卒中及全身性血栓事件风险比较
B图：新型口服抗凝药与华法林在不同亚组人群中主要出血事件比较
研究要点：
- RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48是针对新型口服抗凝药的四大研究，这四项大型研究分别对比了达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依杜沙班与华法林相比在预防房颤患者卒中方面的治疗效果。
- 本篇文章（meta分析）数据来源于RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48四项研究的3期临床试验。研究人员旨在评估新型口服抗凝药在主要亚组人群中的相对获益，同时评估新型口服抗凝药对次级终点的影响。
- 与华法林相比，新型口服抗凝药治疗组患者卒中、颅内出血以及死亡风险均显著降低，主要出血事件发生风险和华法林相似，但是胃肠道出血风险增加。此项研究为新型口服抗凝药作为降低房颤患者卒中风险的药物提供了更全面的证据。
RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48是针对新型口服抗凝药的四大研究，这四项大型研究分别对比了达比加群、利伐沙班、阿哌沙班以及依杜沙班与华法林相比在预防房颤患者卒中方面的治疗效果。但是，这些研究在重要亚组人群中疗效和安全性的定义需要进一步完善。本篇文章（meta分析）旨在评估新型口服抗凝药在主要亚组人群中的相对获益，同时评估新型口服抗凝药对于重要二级治疗终点的影响。同时，本篇文章是首次同时分析包含RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48四大研究数据的文章报道。
这篇meta分析数据来源于RE-LY、ROCKET-AF、ARISTOTLE、ENGAGE AF-TIMI 48四项研究的3期临床试验。研究人员针对所有参与患者进行了meta分析，主要研究终点为卒中、全身性血栓事件、缺血性脑卒中、出血性脑卒中、全因死亡、心肌缺血、主要出血事件、颅内出血以及胃肠道出血等。研究人员评估了每一项研究终点的RR值以及95%的可信区间。此外，研究人员还进行亚组分析，以明确患者差异是否会对主要结局造成影响。研究人员还利用随机效果模型比较了新型口服抗凝药与华法林之间的综合效果。
研究结果显示，新型口服抗凝药与华法林相比显著降低了卒中和全身性血栓事件风险（降低幅度达到19%），降低幅度主要得益于出血性脑卒中发生率的降低。新型口服抗凝药也可显著降低患者全因死亡率和颅内出血发生率，但是可以增加胃肠道出血。研究人员未发现卒中或者全身性血栓等事件在主要的亚组人群中存在个体异质性差异。但是当治疗窗范围内的时间缩短66%时，主要出血事件降低与新型口服抗凝药之间有明显相关性。低剂量新型口服抗凝药与华法林相比，卒中和全身性血栓事件降低幅度相等。低剂量新型口服抗凝药出血事件降低，但缺血性脑卒中事件显著增加。
这项meta分析结论显示，新型口服抗凝药风险收益比很好。与华法林相比，新型口服抗凝药治疗组患者卒中、颅内出血以及死亡风险均显著降低，主要出血事件发生风险和华法林相似，但是胃肠道出血风险增加。新型口服抗凝药的疗效及安全性在广大患者人群中具有一致性。研究人员认为，此项研究为新型口服抗凝药作为降低房颤患者卒中风险患者药物提供了更全面综合的证据。
研究背景：
房颤是最常见的心律失常种类，可增加患者栓塞性卒中风险并增加患者死亡率。2009年以前，口服抗凝药只有华法林和维生素K拮抗剂两种。尽管这些药物在预防血栓栓塞方面非常有效，但是由于这些药物的治疗适应症较窄，因此使用这些药物需要经常检测凝血指标并进行剂量调整，这可能增加潜在风险并导致使用这些药物不太便利。这些不利因素限制了以上两种药物的使用，比如病人的依从性将下降、维生素K拮抗剂在预防卒中方面整体上未得到充分利用。
近几年，几种新型口服抗凝药被研发推广。新型口服抗凝药物剂量依赖性地抑制凝血酶或Xa，与维生素K拮抗剂相比有很多潜在优势，比如可以快速起效和失效，药物间相互作用比较少。新型口服抗凝药的这些优点可以减少常规监测凝血指标，因此可以简化治疗流程。而且，就个体而言，这些新型口服抗凝药至少在预防卒中和全身性血栓方面一样安全有效。新型口服抗凝药中，达比加群、利伐沙班以及阿哌沙班已经通过FDA审批，依杜沙班也已经完成了最后的临床评估实验阶段。
尽管此前已经有针对房颤患者华法林和新型口服抗凝药相关研究的meta分析，但是这篇文章是首次包含ENGAGE AF-TIMI 48研究（Effective Anticoagulation with Factor Xa Next Generation in Atrial Fibrillation–Thrombolysis In Myocardial Infarc- tion study 48
）数据的分析，ENGAGE AF-TIMI 48是新型抗凝药四大研究中最大的一项研究，这项研究比较了edoxaban和华法林的治疗效果。其余三项大型研究分别为RE-LY研究、ROCKET-AF研究、ARISTOTLE7研究。
这四项研究的主要研究终点都比较明确，但是抗凝药的疗效和安全性在一些重要的亚组患者中的定义还需要进一步完善。这项研究中，研究人员旨在提高新型口服抗凝药在一些关键亚组人群中获益评估的准确性、同时也提高对新型口服抗凝药次要终点事件疗效的评估。以上评估结果可以让临床医生对新型口服抗凝药作为降低房颤患者卒中风险的治疗选择有更综合的整体看法。
