颅脑 MRI 里的大熊猫,你见过吗?

2019-12-30 00:30 来源:丁香园 作者:段山山
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由赵重波、邹漳钰、王蓓主编,吕传真、卢家红主审的《神经科的那些病例》已经正式出版。

今天我们一起来看看其中的一个病例。

手脚笨拙伴构音不清、口角流涎的青年女性

患者女性,18 岁,因「手脚笨拙伴口齿不清、口角流涎 3 个月」。

患者 3 个月前无明显诱因出现手脚笨拙,右手持物握笔时感觉肌肉僵硬,写字速度变 慢,行走时感觉腿部活动不灵活,走路变慢。症状逐渐加重。

1 个月后患者无法做精细动作,写字速度过慢影响考试学习,行走时姿势不稳,无法快速行走。

1 个月前患者开始出现口齿不清,说话含混,安静时口部微张,无法完全闭合,不断有口水从口角流出。

发病过程中无肢体无力,无感觉异常,无智能减退, 无精神行为异常,视物无重影,口角不歪斜,肢体无抽搐,无大小便失禁等表现。无发热头痛和肢体震颤。

患者诉近 3 年来有关节疼痛病史,最近测身高较前减少 4 cm。否认家族史,否认毒物接触史,否认不良嗜好。

神经科体格检查:

神志清楚,智能正常,对答切题,言语含糊,面型稍长,下颌微张,嘴部无法完全闭合,不断有口水流出。

双侧瞳孔等大等圆,对光反射灵敏,双眼闭合有力,眼球活动无障碍,无眼震,双侧鼻唇沟对称,伸舌居中,无舌肌萎缩及纤颤,咽反射存在,悬雍垂居中。

抬头肌力 5 级,四肢肌力 5 级,四肢腱反射对称(+ +),左侧上肢张力均匀增高,右手持笔时姿势异常,写字速度慢,无写字过小征,双侧痛触觉对称存在,双侧 Babinski 征阴性,双手轮替差,双侧指鼻试验正常,跟膝胫试验阴性。

定位诊断思路

临床定位诊断思路分析见下图。

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为证实定位诊断,患者入院后做 MRI 提示:脑皮质萎缩,双侧壳核,丘脑,脑干区异常信号,T1 呈低信号,T2/Flair 呈高信号。

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由于定位诊断考虑为锥体外系病变,而 MRI 提示明显双侧壳核和中脑被盖 病变,高度怀疑 Wilson 病,故重行体格检查,发现角膜 K-F 环阳性。

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患者角膜 K-F 环阳性,箭头处见角膜和巩膜的交界区黄褐色的环形结构

定性诊断与鉴别诊断

定性诊断与鉴别诊断思路形成见下图。

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患者进一步查腹部 B 超提示肝脏大小尚正常,肝内回声增多,分布不均 匀,血管走行欠清。脾大,脾内回声均匀。

检测铜蓝蛋白:21 mg/L(参考值: 200 -500 mg/L)。血清铜:264.6 ug/L(参考值:700 -1550 ug/L)。24 小时尿铜:474.7 ug/24 h(参考值:<100 ug)。

头颅 SWI 影像:双侧基底节,红核, 黑质,小脑 SWI 低信号,提示铁沉积。

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ATP7B 基因第 1 ~21 外显子测序:提示复合杂合突变,突变位点 Exon8 c. 2333 G>T,p. R778L(杂合);Exon13 c.2975C>T,p. P992L(杂合),均为已报道突变。

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最终诊断:肝豆状核变性

肝豆状核变性影像学有何特点?

肝豆状核变性在不同的临床阶段影像学表现不同。

1.在病程早期,铜离子造成的氧化应激损伤导致细胞坏死,髓鞘脱失和组织水肿。

这可导致双侧壳核和尾状核对称性的 T2 高信号,T1 呈等信号或低信号,严重时可出现弥散受限,在 DWI 上呈高信号,ADC 呈低信号。类似的病灶还可出现在苍白球、丘脑、中 脑和小脑的齿状核。

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典型的中脑病变会表现为「大熊猫征」: 中脑的病灶主要累及内侧丘系、红核脊髓束、皮质脑干束等红核周围的纤维束,造成红核周围在 T2 上呈高信号,构成了大熊猫脸上部的白色区域。未受累的红核和上丘在 T2 上呈低信号,分别构成了大熊猫的眼部和嘴部。


2. 随着病情的进展,细胞结构的大量坏死凋亡会造成组织萎缩,影像学上可发现明显的皮质、基底节的萎缩,造成侧脑室前角扩张;大量积累的铜离子会表现出明显的顺磁性,导致病变部位 T2 呈低信 , T1 呈高信 。

3.此外,肝豆状核变性患者在 SWI 上可见基底节、黑质、红核和小脑异常的顺磁性物质沉积(正如本病例所见),目前观点认为这与继发的脑内铁沉积相关,而并非铜沉积导致。

在出现如下影像学表现时应警惕肝豆状核变性的可能:①双侧壳核对称性的 T2 高信号;②中脑呈「大熊猫征」影像;③基底节区对称 T1 高信号,T2 低信号。

 如何确诊肝豆状核变性?

 当存在临床线索或影像学线索提示肝豆状核变性时,应对患者的铜蓝蛋白,24 小时尿铜,血清铜进行筛查,并对患者的临床症状进行评估。

欧洲肝脏研究学会在 2012 年制定的肝豆状核变性临床指南推荐使用 Leipzig 评分对该病进行诊断。

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如果 Leipzig 评分大于或等于 4 分,可临床确诊。如不能明确,可行基因检测,目前汉族人群 ATP7B 基因的致病突变位点有 78 个,最常见的是 p- R778L,p. P92L 和 p. T935M,本例患者两个基因突变位点为 p- R778L 和 p. P92L。

肝豆状核变性如何治疗?

 肝豆状核变性是为数不多的几种可以治疗的神经遗传病,明确诊断后应积极治疗,晚期会造成肝脏和神经系统不可逆的损害,药物治疗基本无效。

1. 对于存在暴发性肝衰竭或严重肝脏病的患者可行肝脏移植治疗。 

2. 对不能行肝脏移植的患者,需终生口服药物,目前青霉胺仍是一线治疗药物。青霉胺是一种络合剂,可以与铜离子结合形成可溶性复合物由尿液排出。

青霉胺需从小剂量开始服用(250 mg/d),如果没有严重的过敏反应,每 3~4 天加量 250 mg 成人维持量在 750~1000 mg。治疗期间建议每 2 ~4 周测 24 小时尿铜,如 24 小时尿铜维持在 200~500 ug 且症状稳定,表明青霉胺用量足够,可间歇服药,如服 10 天,停 10 天。

3. 对不能耐受青霉胺治疗的患者,可考虑使用曲恩汀(此药国内尚未上市),二疏丁二酸等其他络合剂替代治疗。

4. 对症状前患者、妊娠患者以及不能耐受青霉胺治疗的患者,可考虑使用锌剂(硫酸锌,葡萄糖酸锌)治疗,锌剂可阻止肠道对外源铜的吸收。

锌剂成人剂量为 150 mg/d(以锌元素计算),每天分 3 次, 餐后 1 小时后口服,如果单用锌剂,24 小时尿铜小于 125 ug 提示用量足够。

5. 除此之外,肝豆状核变性患者应避免进食含铜高的食物,如各类海鲜、坚果、豆类和巧克力等。 

肝豆状核变性的预后如何?

肝豆状核变性的预后主要与 ATP7B 基因突变位点的类型、临床类型、有无 系统治疗等因素相关。

 一些少见基因的突变位点和类型会导致暴发性肝衰竭, 病情进展迅速,预后极差,患者会在发病数周内死亡。

 一般类型的肝豆状核变性患者如果发现及时, 且接受系统的驱铜治疗,一般预后良好,正常寿命不受影响。

对处于代偿期的肝型肝豆状核变性患者,如无明显的中枢神经系统受累, 不会造成严重的残疾,预后相对较好。对于已有神经系统受累的脑型患者,常会导致不同程度的残疾,预后不佳。

作者:段山山
本文节选自《神经科的那些病例》主编:赵重波 邹漳钰 王蓓
主审:吕传真 卢家红
中南大学出版社

编辑: 李文杰

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