由赵重波、邹漳钰、王蓓主编，吕传真、卢家红主审的《神经科的那些病例》已经正式出版。
今天我们一起来看看其中的一个病例。
手脚笨拙伴构音不清、口角流涎的青年女性
患者女性，18 岁，因「手脚笨拙伴口齿不清、口角流涎 3 个月」。
患者 3 个月前无明显诱因出现手脚笨拙，右手持物握笔时感觉肌肉僵硬，写字速度变 慢，行走时感觉腿部活动不灵活，走路变慢。症状逐渐加重。
1 个月后患者无法做精细动作，写字速度过慢影响考试学习，行走时姿势不稳，无法快速行走。
1 个月前患者开始出现口齿不清，说话含混，安静时口部微张，无法完全闭合，不断有口水从口角流出。
发病过程中无肢体无力，无感觉异常，无智能减退, 无精神行为异常，视物无重影，口角不歪斜，肢体无抽搐，无大小便失禁等表现。无发热头痛和肢体震颤。
患者诉近 3 年来有关节疼痛病史，最近测身高较前减少 4 cm。否认家族史，否认毒物接触史，否认不良嗜好。
神经科体格检查：
神志清楚，智能正常，对答切题，言语含糊，面型稍长，下颌微张，嘴部无法完全闭合，不断有口水流出。
双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，双眼闭合有力，眼球活动无障碍，无眼震，双侧鼻唇沟对称，伸舌居中，无舌肌萎缩及纤颤，咽反射存在，悬雍垂居中。
抬头肌力 5 级，四肢肌力 5 级，四肢腱反射对称（+ +），左侧上肢张力均匀增高，右手持笔时姿势异常，写字速度慢，无写字过小征，双侧痛触觉对称存在，双侧 Babinski 征阴性，双手轮替差，双侧指鼻试验正常，跟膝胫试验阴性。
定位诊断思路
临床定位诊断思路分析见下图。
为证实定位诊断，患者入院后做 MRI 提示：脑皮质萎缩，双侧壳核，丘脑，脑干区异常信号，T1 呈低信号，T2/Flair 呈高信号。
由于定位诊断考虑为锥体外系病变，而 MRI 提示明显双侧壳核和中脑被盖 病变，高度怀疑 Wilson 病，故重行体格检查，发现角膜 K-F 环阳性。
患者角膜 K-F 环阳性，箭头处见角膜和巩膜的交界区黄褐色的环形结构
定性诊断与鉴别诊断
定性诊断与鉴别诊断思路形成见下图。
患者进一步查腹部 B 超提示肝脏大小尚正常，肝内回声增多，分布不均 匀，血管走行欠清。脾大，脾内回声均匀。
检测铜蓝蛋白：21 mg/L（参考值: 200 -500 mg/L）。血清铜：264.6 ug/L（参考值：700 -1550 ug/L）。24 小时尿铜：474.7 ug/24 h（参考值：<100 ug）。
头颅 SWI 影像：双侧基底节，红核, 黑质，小脑 SWI 低信号，提示铁沉积。
ATP7B 基因第 1 ～21 外显子测序：提示复合杂合突变，突变位点 Exon8 c. 2333 G>T，p. R778L（杂合）；Exon13 c.2975C>T，p. P992L（杂合），均为已报道突变。
最终诊断：肝豆状核变性
肝豆状核变性影像学有何特点？
肝豆状核变性在不同的临床阶段影像学表现不同。
1.在病程早期，铜离子造成的氧化应激损伤导致细胞坏死，髓鞘脱失和组织水肿。
这可导致双侧壳核和尾状核对称性的 T2 高信号，T1 呈等信号或低信号，严重时可出现弥散受限，在 DWI 上呈高信号，ADC 呈低信号。类似的病灶还可出现在苍白球、丘脑、中 脑和小脑的齿状核。
典型的中脑病变会表现为「大熊猫征」: 中脑的病灶主要累及内侧丘系、红核脊髓束、皮质脑干束等红核周围的纤维束，造成红核周围在 T2 上呈高信号，构成了大熊猫脸上部的白色区域。未受累的红核和上丘在 T2 上呈低信号，分别构成了大熊猫的眼部和嘴部。
2. 随着病情的进展，细胞结构的大量坏死凋亡会造成组织萎缩，影像学上可发现明显的皮质、基底节的萎缩，造成侧脑室前角扩张；大量积累的铜离子会表现出明显的顺磁性，导致病变部位 T2 呈低信 ， T1 呈高信 。
3.此外，肝豆状核变性患者在 SWI 上可见基底节、黑质、红核和小脑异常的顺磁性物质沉积（正如本病例所见），目前观点认为这与继发的脑内铁沉积相关，而并非铜沉积导致。
在出现如下影像学表现时应警惕肝豆状核变性的可能：①双侧壳核对称性的 T2 高信号；②中脑呈「大熊猫征」影像；③基底节区对称 T1 高信号，T2 低信号。
如何确诊肝豆状核变性？
当存在临床线索或影像学线索提示肝豆状核变性时，应对患者的铜蓝蛋白，24 小时尿铜，血清铜进行筛查，并对患者的临床症状进行评估。
欧洲肝脏研究学会在 2012 年制定的肝豆状核变性临床指南推荐使用 Leipzig 评分对该病进行诊断。
如果 Leipzig 评分大于或等于 4 分，可临床确诊。如不能明确，可行基因检测，目前汉族人群 ATP7B 基因的致病突变位点有 78 个，最常见的是 p- R778L，p. P92L 和 p. T935M，本例患者两个基因突变位点为 p- R778L 和 p. P92L。
肝豆状核变性如何治疗？
肝豆状核变性是为数不多的几种可以治疗的神经遗传病，明确诊断后应积极治疗，晚期会造成肝脏和神经系统不可逆的损害，药物治疗基本无效。
1. 对于存在暴发性肝衰竭或严重肝脏病的患者可行肝脏移植治疗。
2. 对不能行肝脏移植的患者，需终生口服药物，目前青霉胺仍是一线治疗药物。青霉胺是一种络合剂，可以与铜离子结合形成可溶性复合物由尿液排出。
青霉胺需从小剂量开始服用（250 mg/d），如果没有严重的过敏反应，每 3～4 天加量 250 mg 成人维持量在 750～1000 mg。治疗期间建议每 2 ～4 周测 24 小时尿铜，如 24 小时尿铜维持在 200～500 ug 且症状稳定，表明青霉胺用量足够，可间歇服药，如服 10 天，停 10 天。
3. 对不能耐受青霉胺治疗的患者，可考虑使用曲恩汀（此药国内尚未上市），二疏丁二酸等其他络合剂替代治疗。
4. 对症状前患者、妊娠患者以及不能耐受青霉胺治疗的患者，可考虑使用锌剂（硫酸锌，葡萄糖酸锌）治疗，锌剂可阻止肠道对外源铜的吸收。
锌剂成人剂量为 150 mg/d（以锌元素计算），每天分 3 次， 餐后 1 小时后口服，如果单用锌剂，24 小时尿铜小于 125 ug 提示用量足够。
5. 除此之外，肝豆状核变性患者应避免进食含铜高的食物，如各类海鲜、坚果、豆类和巧克力等。
肝豆状核变性的预后如何？
肝豆状核变性的预后主要与 ATP7B 基因突变位点的类型、临床类型、有无 系统治疗等因素相关。
一些少见基因的突变位点和类型会导致暴发性肝衰竭, 病情进展迅速，预后极差，患者会在发病数周内死亡。
一般类型的肝豆状核变性患者如果发现及时, 且接受系统的驱铜治疗，一般预后良好，正常寿命不受影响。
对处于代偿期的肝型肝豆状核变性患者，如无明显的中枢神经系统受累， 不会造成严重的残疾，预后相对较好。对于已有神经系统受累的脑型患者，常会导致不同程度的残疾，预后不佳。
作者：段山山
本文节选自《神经科的那些病例》主编：赵重波 邹漳钰 王蓓
主审：吕传真 卢家红
中南大学出版社
