脑卒中是我国导致居民死亡和致残的首位疾病，而缺血性脑卒中占比高达 80% 左右。
近年来，随着缺血性脑卒中静脉溶栓技术的推广，越来越多的患者得到及时的救治。然而静脉溶栓后的早期神经功能恶化，严重影响了患者的获益率。
脑梗患者溶栓 22 小时后，再次出现症状且加重
患者，男性，45 岁，因「突发左侧肢体无力 1 小时」急诊就诊。
查体：
神志清晰，言语欠流利，双侧瞳孔等大等圆，瞳孔直径 3.0 mm，对光反射灵敏，双侧额纹对称，左侧鼻唇沟稍浅，伸舌偏左。
左侧上下肢肌力 3 级，右侧上下肢肌力 5 级，四肢肌张力正常，左侧病理征阳性。NIHSS 6 分。
急诊头颅 CT 平扫未见明显异常。急诊 CTA+CTP 检查示右侧大脑中动脉及左侧大脑前动脉重度狭窄，左侧大脑中动脉中度狭窄，右侧大脑中动脉供血区缺血性灌注并代偿状态。
急诊予以标准剂量阿替普酶静脉溶栓，溶栓后 50 分钟患者症状完全缓解。然而在溶栓 22 小时后，患者再次出现左侧肢无力，且症状较溶栓前加重。NIHSS 10 分。
复查头颅 CTA+CTP 检查示右侧大脑中动脉 M1 段闭塞，右侧大脑中动脉供血区缺血性改变。
查头颅磁共振示右侧额颞顶叶、右侧基底节区急性脑梗死。
什么是早期神经功能恶化？
既往我们将脑卒中患者的神经功能缺损症状在发病 6 小时到 1 周内呈现进展阶梯式的加重定义为进展性脑卒中（progressive stroke，PS）。
而目前在国内外的研究和报道中，采用的相关概念还包括早期神经功能恶化（early neurological deterioration，END）、进展性运动功能缺损（progressive motor deficits，PMD）、早期复发性缺血性卒中（early recurrent ischemic stroke（ERIS）等等。
最近几年，以早期神经功能恶化（END 为定义代替进展性脑卒中最为多见 [1]。
针对静脉溶栓后出现的 END 的相关研究中，END 的时间窗的定义并不统一，从 24 小时内、48 小时内、72 小时内、5 天内、7 天内等等。
目前大多研究均采用美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）进行评估，将脑梗死经静脉溶栓后 24 小时内 NIHSS 评分较基线上升 ≥ 4 分定义为静脉溶栓后 END。
然而这样定义并非统一标准，也存在一定的局限性：
对 NIHSS 评分较低的轻型卒中评估可能存在缺失。
仅依靠神经功能缺损程度的评估定义 END，忽视了对 END 的病因的分类。
临床中静脉溶栓后超出 24 小时出现的进展性脑卒中并不少见。
因此，对于 END 需要更为精准化的定义，仍需进一步结合临床进行研究。
为什么会发生 END？
导致静脉溶栓后 END 的病因主要包括症状性颅内出血、恶性脑水肿、早期复发性缺血性脑卒中、早期痫性发作、早期的并发症等，其中症状性颅内出血、恶性脑水肿作为静脉溶栓后 END 发生的最直接原因，是以往研究较多的两种病因。
目前，仍有约 1/2～2/3 的 END 不能明确其病因（unexplained END，uEND）。虽然多年来，国内外针对 uEND 进行了大量研究，并提出了各种假设，但是其发病机制至今仍不明确。
uEND 的一些可能发病机制：
1. 原发部位动脉血栓的蔓延进展，侧支循环衰竭 [2]；
2. 血流动力学障碍 [3]，如血压的变异、低灌注等原因；
3. 血小板的激活，血小板聚集通过多种机制在缺血性脑卒中的病理生理过程中起着至关重要的作用 [4]；
4. 兴奋性氨基酸的神经毒性，被认为与缺血性脑卒中后一系列病理生理改变密切相关 [5]；
5. 炎症的级联反应可能在 END 的发生中起到最终的作用，但具体机制仍不明确，可能与局部缺血缺氧所致的神经毒性有关。
如何预测 END？
1. 分子生物标志物
近年来，有许多分子生物标志物被报道与急性缺血性卒中患者的 END 具有相关性或可以作为 END 的预测指标。这些因素几乎囊括了目前可以检验的所有指标，包括血液、尿液、脑脊液等。
在一项 Meta 分析研究中，对于 END 的生物学标志物分为代谢指标、炎症和兴奋性氨基酸指标、凝血和血液学指标进行了归纳分析。
结果是血糖、糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇、甘油三酯、尿素、白蛋白、血浆和脑脊液谷氨酸盐、同型半胱氨酸、白细胞、超敏 C 反应蛋白、纤维蛋白原、血红蛋白等都与 END 具有相关性 [6]。
然而，其中许多预测因素似乎不可靠，因此在临床中的应用有限。而且各研究之间缺乏一致性，这可能反映了研究设计、参与者群体、研究资格标准以及最重要的定义标准的差异。
因此，仍需要大样本的 RCT 研究去明确可能的 END 预测指标。
2. 影像学改变
通过影像学的早期改变可以预估 END 的发生。
1. 穿支动脉粥样硬化病患者中发生 END 的比例更高，累及放射冠后部和纹状体区域的皮质下梗死较多出现早期的运动功能缺损恶化[7]。
其机制推测为后部型梗死易累及皮质脊髓束，因而出现运动功能缺损症状进展。
2. 内分水岭梗死往往有着较高 END 的发生率，多表现为多发性梗死，且通常伴有严重的大动脉狭窄，血流动力学障碍可能是其最主要的发病机制[7]。
3. 梗死核心区域大于 80 ml。核心梗死区域较大与 END 密切相关，可能是较大的梗死更易出现恶性脑水肿，脑水肿压迫正常的脑组织从而出现神经功能的恶化。
4. 责任血管在磁共振 Flair 像上外侧裂的远端高信号血管征（HVS）与 END 的发生具有相关性，推测其可能是存在较大的缺血负担 [8]。
END 的干预措施
由于目前对于 END 的定义的不同以及引起 END 的病因的不同， 其治疗并没有统一的指南或建议。
1. 根据 END 不同的病因，选择有针对性的治疗措施，才能有效的阻止 END 的进一步进展。
2. 针对不能明确病因的 END，予以抗血小板聚集药物、降脂调斑药物、抗凝药物、合理控制血压、改善低灌注等可能都存在一定的疗效。
如在最新的《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》中：
推荐针对小动脉闭塞型的进展性卒中患者，使用替罗非班 0.4ug/（kg·min）静脉输注 30 min，然后连续静脉输注 0.1ug/（kg·min）维持至少 24 h 是合理的（IIb 级推荐，B 级证据）；
而对于发病时间处于溶栓时间窗内的急性缺血性卒中患者，使用替罗非班作为静脉溶栓的辅助治疗是合理的（IIb 级推荐，C 级证据）[9]。
总结
END 的发生将严重影响急性缺血性脑卒中患者预后，而目前针对 END 定义仍需更为精准化，对于 END 危险因素和发病机制仍需要更多的研究去明确，从而提前筛选出易于出现 END 的高危人群。
当面对 END 时，治疗方案需根据不同的病因制定。
作者：苏州大学附属第一医院神经内科 方琪 曹志勇 刁珊珊 章璐璐 李坦 丁冬雪
参考文献
[1] Seners P,Baron J-C.Revisiting『progressive stroke': incidence, predictors, pathophysiology, and management of unexplained early neurological deterioration following acute ischemic stroke.[J] Journal of Neurology, 2018, 265(1): 216-225.
[2] Tisserand M, Seners P, Turc G, et al. Mechanisms of unexplained neurological deterioration after intravenous thrombolysis[J]. Stroke, 2014, 45(12): 3527-3534.
[3] Chung Jong-Won,Kim Nayoung,Kang Jihoon et al. Blood pressure variability and the development of early neurological deterioration following acute ischemic stroke.[J] J Hypertens, 2015, 33: 2099-2106.
[4] Oji Satoru,Tomohisa Dembo,Hara Wataru et al. Mean Platelet Volume Is Associated with Early Neurological Deterioration in Patients with Branch Atheromatous Disease: Involvement of Platelet Activation.[J] Journal Stroke Cerebrovasc Dis, 2018, 27: 1624-1631.
[5] Campos F , Rodríguez-Yá?ez, Manuel, et al. Blood levels of glutamate oxaloacetate transaminase are more strongly associated with good outcome in acute ischaemic stroke than glutamate pyruvate transaminase levels[J]. Clinical Science, 2011, 121(1):11-17.
[6] Martin, Alexander J, Price, Christopher I. A Systematic Review and Meta-Analysis of Molecular Biomarkers Associated with Early Neurological Deterioration Following Acute Stroke[J]. Cerebrovascular Diseases, 2018:230-241.
[7]曹树刚, 徐文安. 进展性卒中的神经影像学预测因素[J]. 国际脑血管病杂志, 2012, 20(4):300-304.
[8] Nam K W , Kwon H M , Park S W , et al. Distal hyperintense vessel sign is associated with neurological deterioration in acute ischaemic stroke[J]. European Journal of Neurology, 2017, 24(4):617-623.
[9] 中国卒中学会, 中国卒中学会神经介入分会, 中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组. 替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识 [J]. 中国卒中杂志, 2019, 14(10): 1034-1044.
