临床上很多药物会对机体凝血系统产生巨大的影响，尤其在被临床医生忽视时可能带来灾难性后果，因此在临床工作中我们必须扩大自己的知识面，尽可能的了解和掌握相关药理知识，以减少、避免严重不良反应的发生。
病例介绍
患者，女性，85 岁，「上腹痛 2 天，发热 1 天」为主诉入院。
既往史
患者既往有「胆囊炎、胆石症、高血压、冠心病」病史，1 年前发现左下肺癌，目前予以口服靶向药物治疗。
入院查体
T 38.0℃ 神志清楚，精神差，轻度贫血貌，巩膜无黄染，颈静脉无充盈，左下肺呼吸音低，两肺未闻及干湿啰音，心率 102 次/分，律齐，腹软，上腹部压痛（+），无肌卫及反跳痛，肠鸣音不亢，双下肢无浮肿。
辅助检查：血常规：WBC 11.24*10^9/L，Hb 95g/L，PLT 108*10^9/L。肝肾功能、电解质、血尿淀粉酶均未见明显异常。
凝血五项：PT 11.80s，INR 0.99，FIB 3.48g/L，APTT 22.90s，TT 14.50s，D-二聚体 1.38mg/L↑。
胸腹部 CT 提示：左下肺占位、纵膈多发肿大淋巴结，胆囊炎、胆囊结石。
临床初诊
急性胆囊炎，胆石症。
诊疗经过
患者入院后给予禁食、静脉营养支持、头孢哌酮舒巴坦钠 3g，q 12h +奥硝唑 0.5g，q 12h，7 天后患者出现腹泻，大便隐血试验阳性，复查凝血功能：PT 30.60s ↑↑，INR 2.70，FIB 3.48g/L，APTT 34.60s，TT 19.80s，D-二聚体 0.98mg/L。
患者入院凝血功能在正常范围，经抗感染治疗后出现粪便隐血试验阳性，PT 延长，提示参与外源性凝血 I 、Ⅱ、Ⅶ 、X 、V 因子质和量异常，结合患者应用头孢哌酮舒巴坦病史，考虑静脉输注头孢哌酮而引起成人获得性维生素 K 依赖性凝血因子缺乏症，予以维生素 K1 20mg 静滴 2 天后复查凝血功能，PT 恢复正常。
那么问题来了
维生素 K 在机体凝血过程中究竟扮演着什么样的角色，头孢哌酮舒巴坦是如何影响维生素 K 参与凝血过程的呢？
维生素 K 在生理性止血中的作用
维生素 K 最先由丹麦医学家丹姆于 1929 年发现，K 为英文 Koagulation 的首个字母，其主要成分有 4 种。
前两者为脂溶性，后两者为水溶性，人体内无需维生素原，能在细菌的作用下自身合成。
维生素 K 是肝细胞羧化酶的辅因子，凝血因子Ⅱ、Ⅶ 、Ⅸ 、X的前体在肝脏中合成后需要在肝细胞羧化酶的作用下对其含有的谷氨酸残基进行羧化作用，合成 γ-羧基谷氨酸，后者可结合钙离子，启动凝血过程 [1]。
维生素 K 在机体凝血过程中的作用
因此维生素 K 的缺乏会影响凝血因子 Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ 、X 前体的 γ-羧化作用，使这些因子停留于无凝血活性的前体阶段，从而影响凝血过程。
导致体内维生素K缺乏的因素有哪些
1. 摄入不足：长期进食过少，长期低脂饮食导致脂溶性维生素 K 吸收障碍，胆道疾病、肠瘘以及长期应用广谱抗生素类药（青霉素类、头孢菌素类、碳青霉烯类、四环素类）导致肠道菌群失调，内源性合成减少；
2. 口服维生素 K 拮抗剂，如香豆素类；
3. 早产儿、新生儿体内维生素 K 贮存消耗、摄入不足以及内生障碍等。
舒普深如何干扰维生素 K 的止血作用
头孢哌酮分子式
1. 头孢哌酮分子式中甲硫四氮唑基团与谷氨酸分子结构相似，在肝脏微粒体中与维生素 K 竞争性结合谷氨酸 γ-羧化酶，使得依赖维生素 K 的凝血因子生成障碍［2］;
2. 头孢哌酮主要经胆道排出，抑制了肠道中合成维生素 K 的肠杆菌，造成维生素 K 缺乏；
3. 头孢哌酮分子式中甲硫四氮唑基团可抑制维生素 K1 环氧化物还原酶，阻断体内维生素 K 循环，导致参与凝血因子活化的还原型维生素 K 缺乏。
获得性维生素 K 依赖性凝血因子缺乏症有何特点
1. 总体发生率为 25.8％，且大多数无临床出血征象，仅表现为 PT、APTT 延长［3］。
2. 凝血功能异常多出现在使用药物的 3-12 d［4］。
3. 出血在高龄、危重、合并胆道梗阻、肝肾功能异常患者以及在头孢哌酮应用剂量大 (9 g/d)、疗程长 (> 5 d) 的患者中更易发生。
4. 补充维生素 K 6-12 h 后可迅速改善凝血功能，一般 24-48 h 后，PT 和 APTT 可基本恢复正常。
临床处理
1. 及时停用头孢哌酮。
2. 尽快补充维生素 K1，优先考虑缓慢静脉滴注。
3. 出血严重者可输注凝血酶原复合物以及新鲜冰冻血浆以补充凝血因子。
如何预防
及时监测、及时发现凝血异常是预防出血发生的主要措施。
1. 当与抗凝、溶栓、抗血小板等药物联合应用时必须加强凝血指标的监测；
2. 对高龄、危重、合并胆道梗阻、肝肾功能异常患者以及头孢哌酮应用剂量大、疗程长的患者加强凝血指标的监测。 总之，在应用头孢哌酮舒巴坦时，应动态监测患者凝血指标的变化，尤其是对于容易联合应用抗凝、抗血小板、溶栓等药物的心血管科及神经内科患者，及时发现出血倾向，及时停药、应用维生素 K 纠正凝血障碍，以避免出血事件的发生。
作者 马鞍山市中心医院 神经内科 吴志勇
参考文献：
［1］丁训杰，沈迪，谢毅，等．实用血液病学[M]．上海：上海医科大学出版社，1991:248．
［2］Wong RS，Cheng G，Chan NP, et a1．Use of cefoperazone still needs a caution for bleeding from induced vitamin K deficiency[J]．Am J Hematol，2006，81(1)：76．
［3］戴晓琴，马纯雪，蔡月，等．头孢哌酮钠舒巴坦钠致凝血功能异常的危险因素分析及护理［J］.护理学报，2013，(9)：59-61.
［4］吴斌，戴晓琴，张春红，等. 头孢哌酮/舒巴坦钠对凝血功能的影响及处理[J］.中国急救医学，2013,33(3):228-230.
