颅内静脉和静脉窦血栓形成 (cerebral venous and sinusthrombosis，CVST) 可导致静脉窦狭窄及闭塞，从而引起静脉引流障碍，导致静脉高压，造成脑水肿、颅内压增高。
CVST 患者临床可表现为头痛、局灶性或全身性痫性发作、颅内压升高造成的视盘水肿及视力进行性下降，以及局灶性神经功能障碍。
对于 CVST，目前的治疗方案包括抗凝治疗、溶栓及介入干预。
溶栓治疗
我们先说说用的较少的方法。
1. 系统性静脉溶栓：
通过静脉滴注溶栓剂，经血液循环至颅内静脉窦内溶解窦内血栓，使静脉窦再通。
但静脉窦内血栓往往已经使静脉窦完全闭塞，缺少血液流动，病变局部溶栓药物浓度很低，效果不佳。
2. 静脉窦接触性溶栓：
将微导管通过股静脉入路置于血栓内，进行缓慢持续泵入尿激酶溶栓治疗，使尿激酶反复循环溶栓，理论上可以增加静脉窦再通率，缩短静脉窦再通的时间。
但操作复杂，具体用药剂量及时间尚无统一标准，需要较为频繁的影像学跟踪疗效。
介入干预
目前国内外均有切割血栓、球囊、保护伞及 solitaire 拉栓等方法机械碎栓。但证据来源于小样本的研究，患者病情及术者经验对疗效的影响均较大，需要谨慎考虑。
也有学者认为，对于正规抗凝治疗 >6 个月、慢性血栓、局部狭窄、症状无改善，远、近端压力差 ＞10 mm Hg(1 mm Hg = 0.133 kPa) 的患者，予以支架成形术，能够获得较好的临床预后。
抗凝治疗
目前对于 CVST，首选的方案依然是抗凝治疗。抗凝治疗虽然对于已经形成的血栓不能起到溶解作用，但是可阻止血栓延续发展，促进侧支循环通路开放，预防深静脉血栓和肺栓塞。
CVST 的预防，华法林 or DOAC？
CVST 的预防尤其重要。
对于激惹性 CVST 患者（与一过性危险因素相关），维生素 K 拮抗剂抗维持 3-6 个月，目标 INR 为 2.0～3.0；
对于非激惹性 CVST 患者，维生素 K 拮抗剂抗维持 6-12 个月，目标 INR 为 2.0～3.0；
对于复发性 CVST 患者，CVST 后出现静脉血栓栓塞（VTE）的患者以及伴有高危血栓形成倾向的首发患者，可考虑终生抗凝，目标 INR 为 2.0～3.0；
维生素 K 拮抗剂，我们常用的华法林是 CVST 预防及治疗的主力军。
国内，对于这一药物又爱又恨。爱的是它价格便宜，疗效确切，恨的是需要长期监测凝血功能且效果容易波动，使医生和患者经常在疗效不足及出血风险中纠结。
直接口服抗凝药（DOAC），如直接凝血酶抑制药（达比加群）和 Xa 因子抑制药（阿哌沙班、利伐沙班、依度沙班），与华法林相比具有起效快、半衰期短、药物间相互作用少、无需监测药物抗凝强度等显著优点。
但请注意，目前直接口服抗凝药适应证包括：
静脉血栓栓塞（下肢深静脉血栓形成和肺栓塞，VTE）的预防；
静脉血栓栓塞的治疗：
非瓣膜病性房颤；
房颤复律和射频消融；
急性冠状动脉综合征（ACS）；
冠心病的二级预防。
而这里并不包括 CVST。
那么 CVST 的治疗，直接口服抗凝药能够取代传统的华法林吗?
近期，JAMA Neurology 上的一篇研究或许能回答这个问题（NCT02913326）。
这是一项 RCT 研究，目的是比较达比加群酯与经剂量调整的华法林预防 CVST 患者复发的静脉血栓事件（Recurrent Venous Thrombotic Events，VTEs）的疗效和安全性。
研究详情：
研究时间为 2016 年 12 月 21 日至 2018 年 6 月 22 日，样本来自 9 个国家（法国、德国、印度、意大利、荷兰、波兰、葡萄牙、俄罗斯和西班牙）的 51 个中心，随访时间为 25 周。受试者为急性 CVST 的成人患者 120 例。
这些患者均在接受静脉注射肝素治疗 5-15 天后病情稳定（允许合并 CVST 导致的颅内出血），并排除有中枢神经系统感染或严重创伤。
实验组为的治疗方案为：达比加群，150 mg，口服 2/日；对照组为根据 INR 调整剂量的华法林口服，两组疗程均 24 周。
主要观察指标是研究期间出现新的静脉血栓栓塞（反复发作的 CVT、任何肢体的深静脉血栓形成、肺栓塞和内脏静脉血栓形成）或大出血。次要结果是脑静脉再通和临床相关的非主要出血事件。
研究结果提示使用达比加群与华法林抗凝的 CVST 患者，其复发 VTEs 的风险均较低，出血风险也相似。这提示达比加群和华法林对预防 CVST 患者复发 VTEs 均是安全有效。
作为一项随机对照研究，虽然有样本量较小、非双盲等先天设计缺陷，且受试者排除了恶性肿瘤及颅内感染等重症患者，影响了研究结果的部分外部一致性。
但是，其结果依然给了我们不少启示。直接口服抗凝药在 CVST 的治疗中，其安全性和有效性得到了很好的验证。
作为经典老药，华法林的黄金时期并未过去。在 CVST 的治疗舞台上，老药依然夺目，但新药也有自己的聚光灯。相信随着更多的循证证据出现，DOAC 必将为自己闯出新的舞台。
作者：东部战区总医院神经内科 刘锐
参考文献：
1. 静脉和静脉窦血栓形成诊治的多中心专家共识组. 颅内静脉和静脉窦血栓形成诊治的中国专家共识 [J]. 中华内科杂志, 52(12):1088-1091.
2. Ferro José M,Coutinho Jonathan M,Dentali Francesco et al. Safety and Efficacy of Dabigatran Etexilate vs Dose-Adjusted Warfarin in Patients With Cerebral Venous Thrombosis: A Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA Neurol, 2019, undefined: undefined.
3. Ferro J M , Bousser M G , Canh?O P , et al. European Stroke Organization guideline for the diagnosis and treatment of cerebral venous thrombosis - endorsed by the European Academy of Neurology[J]. European Journal of Neurology, 2017.
4. 汤洁, 彭佳惠, 张梦媛, et al. 新型口服抗凝药物拮抗剂的研究进展 [J]. 中国临床保健杂志, 2019(1):130-134.
