2/3 至 3/4 的缺血性脑卒中患者卒中发生时血压升高。卒中早期高血压往往预示着未诊断或未治疗的慢性高血压。然而,绝大多数卒中患者早期高血压部分是由于神经内分泌对生理应激反应而产生的。这一反应呈自限性,大部分此类高血压在脑缺血发生数小时内产生,数天后血压下降。大多数卒中患者 24 小时内血压自发降低 1/4 左右。
卒中治疗未解决的主要问题之一就是如何处理脑缺血早期高血压。积极降低血压和完全不干预卒中早期高血压两种方案从生理学意义上讲似乎都是合理的。一方面,控制血压减少脑水肿,防止脑梗塞发展成脑出血;另一方面,早期降压可能影响侧枝循环代偿血供,进一步增加脑梗面积。
因此,需要大型临床试验来指导制定缺血性卒中早期高血压最佳管理方案。之前的临床研究指导性尚不充分。对自 2008 年起 12 项小型随机试验仅纳入 1153 名卒中患者,因证据不充分无法评估控制卒中早期高血压对功能预后和死亡的影响。近些年 2 项大型试验提供了进一步有用数据,但 2 项试验纳入人群除了缺血性卒中,也混杂了出血性卒中,而非单纯研究缺血性脑卒中。
COSSACS 研究将 763 名主要是缺血性脑卒中(5% 原发性脑出血)患者随机分为两组:一组在卒中发生后两周继续予降压药物,另一组暂停使用降压药物。尽管 2 周后,继续服药组较停药组收缩压降低 13 mmHg,但主要终点事件发生率无差异。SCAST 研究将 2029 名亚急性卒中患者(约 85% 缺血性卒中,15% 出血性卒中)随机分为两组:ARB 组和安慰剂组,各服用 7 天。同时根据经验给予降压药物(非盲性),有超过 1/4 患者接受此类药物治疗。在第 7 天,ARB 组收缩压降低 5 个百分点,但对共同主要终点事件影响截然不同,6 个月时两组死亡、心梗或再发卒中无明显差别,但 6 个月后,ARB 对主要功能预后、死亡风险或主要伤残有轻微不良影响。
鉴于上述研究现状,He 等在本期 JAMA 上发布的 CATIS 研究结果对急性缺血性卒中患者血压管理做了重要的补充。该研究具有几点重要设计特征。CATIS 研究为一项大型研究(干预组 2038 名,对照组 2033 名),是目前针对亚急性缺血性卒中最大的单项研究,并且只纳入脑缺血患者。与 SCAST 研究不同,CATIS 研究在分析血压降低方面更为精准,除非对照组患者出现引起高血压脑病的血压值或活动性终末器官损伤导致高血压处理进一步复杂,否而不予降压处理。与 COSSACS 研究不同,CATIS 研究采用强化降压、以达标为目的的降压方案,而不是单纯的继续予以卒中发生前的降压药物。
CATIS 研究中,干预组更切实快速地降低卒中患者血压,而对照组患者血压呈自然下降趋势。干预组与对照组相比,24 小时血压绝对值降低 8.2 mmHg,显著大于 SCAST 研究中的 3.3 mmHg。2 周血压绝对值降低 8.5 mmHg,尽管少于 COSSACS 研究中的 13 mmHg,但血压仍明显降低。以上降压成效足以使我们期盼缺血性卒中亚急性期血压控制将会对再发卒中以及残疾起重大影响。但事实并非如此,CATIS 研究显示控制血压不改变 2 周时死亡或严重残疾等主要终点事件(发生率均为 33.6%),也不改变 3 个月时死亡或严重残疾等次要终点事件(发生率分别为 25.2% 和 25.3%)。
总结 CATIS 研究结果的重要性时必须考虑到以下几点。CATIS 研究设计和实施存在一些局限性。非盲性药物干预容易导致评估偏差。缺血性脑卒中亚型分类未采用标准方法。卒中严重程度相对较轻,美国卫生院卒中量表中位评分为 4。该卒中严重程度和临床实践中缺血性卒中平均严重程度相当,但较传统卒中临床试验严重程度低,因为卒中程度影响预后。因此,2/3 对照组患者达到主要预后指标(生存或健全),控制血压呈现益处的可能性减少。CATIS 研究排除了已知颈脑大血管病变的患者,限制了针对这些易发卒中患者的普遍性。最重要的是,随机分组的中位时间是卒中后约 15 个小时,实属亚急性期,而非缺血性卒中发生后 1 至 10 小时内的急性期。
另外,CATIS 试验反应的是中国人群和临床实践,或许不能完全推广到其他人群。例如,纳入人群较年轻,经常吸烟,与西方国家典型卒中研究相比更多在急性期抗凝治疗。纳入人群特性可能并非试验中测定,而是根据流行病学调查,包括更多的颅内大小动脉粥样硬化,而颈动脉粥样硬化少见。
尽管如此,CATIS 研究证实了缺血性脑卒中发生 12 小时至 2 周这一亚急性期控制血压意义不大。卒中最初 2 周不控制高血压,复合再发血管事件(血管性死亡、非致命性卒中、非致命性心梗、心绞痛再次入院、充血性心衰或外周动脉疾病)风险降低约 3.0%,表明早期积极控制高血压几乎不改善预后。相反地,亚急性期积极控制血压,几乎不存在因侧枝循环不佳导致梗死面积的增加,这可能是因为危险区域是否进展为梗死区很大程度上取决于卒中 10 小时内。
当务之急是解决缺血性卒中急性期血压管理问题,也就是卒中发生后尚可见半影状危险区域的数小时内。生理学角度而言,缺血性卒中发生 12 小时之内的最佳血压管理措施是避免使用降压药物,因为这段时间的侧枝循环代偿对大多数患者而言是有益的,在之后的 24 小时,也就是卒中发生 12 至 36 小时之间,在没有出现早期神经受损的前提下,开始降压治疗,以防二次损伤并且确保患者进入二级长期降压预防治疗。
该时间划分法需要以准确知道卒中发生时间为基础,而不是患者接受治疗的时刻。CATIS 研究中按时间随机分组分析暗示此种方法的优势,因为研究显示卒中 12 小时内不干预血压,24 小时后开始控制血压 6 个月预后更佳。然而,最近一项硝酸甘油的 2 期临床试验结果截然相反(该研究为在超急性期,即卒中发生后中位时间 55 分钟予以硝酸甘油处理):超急性期降压可能获益,但可能与神经保护相关,而非低血压效应。ENCHANTED、ENOS、FAST-MAG 等试验可能有助于解决这一问题。尽管这些研究的研究结果尚未公布,但 CATIS 研究结果表明缺血性脑卒中亚急性期降低血压是安全的,而且血压控制应该推迟到卒中发生 2 周后。