临床上易栓症患者在应用肝素制剂抗凝过程中出现动静脉血栓形成，不能简单认为是抗凝不足，应严密监测血小板变化，排除医源性的促血栓形成性疾病「肝素诱导性血小板减少症」，目前临床上认知不足，易漏诊。
1、什么是「肝素诱导性血小板减少症（heparin induced thrombocytopenia，HIT）」？
HIT 是在应用肝素类药物过程中出现的、由抗体介导的肝素不良反应，以血小板不同程度减少为特征，可引起动静脉血栓栓塞，有很高的致残率及致死率。
2、血小板减少，为何反而血栓形成增加？
来看看发病机制：
（点击查看大图）
① 血小板 a 颗粒中 PF4，通过异性电荷间的相互作用与肝素形成具有抗原性的多分子复合物（PF4-肝素复合物）。
② B 细胞将此类复合物视作外源分子，产生 PF4/肝素复合物特异性的免疫球蛋白（抗 PF4-H 抗体），通过抗体 Fab 片段特异性地与 PF4/肝素复合物结合，形成大分子免疫复合物（IgG-PF4-H）。
③ 免疫复合物通过抗体上的 Fc 片段与血小板上的 FcyRIIa 受体结合，激活血小板，释放血小板微粒，促使血小板凝集并形成动脉或静脉血栓，血小板消耗减少。
④ IgG-PF4-H 同时激活单核细胞及内皮细胞释放组织因子，激活凝血级联反应，产生大量凝血酶，促进血栓形成。
⑤ 血小板通过抗 PF4-H 抗体与血管内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素-PF4 复合物结合，固定于血管壁形成附壁栓子，激活和损伤内皮细胞。
3、风险因素有哪些？
接受肝素治疗 > 接受低分子肝素治疗
治疗剂量 > 预防剂量
素给药途径：静脉注射>皮下注射
肝素的类型：牛的普通肝素 > 猪的普通肝素 > 猪的低分子肝素
患者类型：手术后 > 内科治疗 > 产科，骨科手术 > 心肺手术
女性患者 > 男性患者
4、 具体有哪些临床表现？
5、诊疗思路是怎样的？
目前，国际上对于 HIT 的主流诊断思路：
在 4T’S 评分和血小板数量动态监测基础上，联合 HIT 抗体检测和（或）血小板功能试验进行排除诊断和确诊。
HIT 实验室诊断有哪些：
① 抗原试验：主要检测病人血清中是否存在 HIT 抗体，此类抗体能否识别PF4/肝素复合物。
HIT 抗体检测包括混合抗体（IgG、IgA、IgM）检测和 IgG 特异性抗体检测。
HIT 混合抗体诊断特异性较低，但敏感性较高，仅可用于排除诊断。
中、高度临床可能性（4～8 分）患者，优先检测 IgG 特异性抗体。
② 功能性试验，主要检测病人血清中的 HIT 抗体能否诱导血小板的活化。
目前实验室常用的功能性试验包括血小板聚集试验，血清素释放试验，ATP 释放试验以及通过流式细胞仪检测血小板活化的表面标记。
但目前我国能够开展HIT抗体检测和血小板功能测定的医疗机构为数不多。
2018 美国血液病学会肝素诱导性血小板减少致静脉血栓栓塞管理指南推荐诊治流程图：
注：a 对于功能性试验阴性的患者大多数可排除 HIT 诊断，可按实线箭头进行处理，但由于不同功能性试验以及实验室技术差异，不排除有假阴性可能，因此对于 4T’S 评分高危以及免疫学强阳性的患者可考虑推断诊断，按虚线箭头处理。
• 什么是 4T’S 评分（点击查看大图）
由 McMaster 大学的 Dr．T．E．Warkentin 建立，其中 4T 分别为：
1) 血小板减少的严重程度，
2) 出现血小板减少的时间，
3) 是否出现血栓以及血栓形成的类型，
4) 能否排除由其他因素所引起的血小板减少。
依据以上四条评分标准，根据病人是否出现上述病症以及病症的严重程度，将给予病人 0 分（无或轻微），1 分（轻微至中等），2 分（严重）的分数，把四项分数相加得到总分。
6-8 分高危，4-5 分中危，低于 3 分则为低危。
6、HIT 急性期处理非肝素类抗凝药物有哪些？
阿加曲班、比伐芦定、达那肝素（中国未上市）、磺达肝素钠或新型口服抗凝剂。
具体用法、用量如下：
注：HITT：肝素诱导的血小板减少症伴血栓形成。
7、建议：维持抗凝
对于孤立 HIT 患者，建议应用非肝素类抗凝药物至少 1 个月，并且血小板数量恢复并稳定于基线水平；而 HITT 患者，建议抗凝治疗至少 3 个月（可选择新型口服抗凝剂或华法林）。
8、总结
总之，临床医师应监测肝素类药物抗凝患者血小板数量变化，做到及时发现血小板减少、及时诊断及治疗，避免药源性疾病带来的严重危害。
作者 | 吴志勇
首发 | 临床用药
参考文献：
[1] Cuker Adam,Arepally Gowthami M,Chong Beng H,Cines Douglas B,Greinacher Andreas,Gruel Yves,Linkins Lori A,Rodner Stephen B,Selleng Sixten,Warkentin Theodore E,Wex Ashleigh,Mustafa Reem A,Morgan Rebecca L,Santesso Nancy. American Society of Hematology 2018 guidelines for management of venous thromboembolism: heparin-induced thrombocytopenia.[J]. Blood advances,2018,2(22).
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