2013 年多发性硬化症进展综述

2014-03-25 17:01 来源:丁香园 作者:医者仁心1993
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多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统脱髓鞘疾病,MS 可急性,亚急性或慢性起病,我国 MS 患者急性或亚急性起病较多, 常发生于中青年。

MS 可引起各种症状,包括感觉改变、视觉障碍、肌肉无力、抑郁、、严重的疲劳、认知障碍、平衡障碍、体热和疼痛等。MS 患者的体征多于症状是重要的临床特征,患者主诉一侧下肢无力,步态不稳和麻木感,检查时却可能发现双侧锥体束征或 Babinski 征,眼球震颤与核间性眼肌麻痹并存指示为脑干病灶,是高度提示 MS 的两个体征。

纵观 2013 年,许多关于 MS 的研究取得了惊人的进步,比如,有两项研究强调了食盐在 MS 中的潜在作用,可能触发免疫系统对抗机体,导致免疫体系疾病如多发性硬化症,还有一种免疫调节药物在临床试验中表现不俗,此外,MS 药物治疗效果与逆转脑萎缩和疾病进展有关。

2013 年,也让我们进一步的了解到与 MS 相关的环境因素是如何致使 MS 的疾病的进展,此外,随着 MS 治疗的进展,MS 的治疗范围也逐步扩大,解决 MS 患者脑萎缩和疾病进展的问题。

在过去 50 年里,我们目睹了自身免疫性疾病的发病率明显增加的现象,这可能是由于环境因素的变化导致。MS 流行病学危险因素包括缺乏维生素 D,儿童早期暴露于 EB 病毒,以及吸烟。近期的研究表现,日常饮食中的成分和肠道微生物群会强烈影响肠道中的效应 T 细胞的水平,这其中的饮食因素可能为食盐。

在 2013 年,两个独立的研究小组表明,增加 NaCl 的浓度,可能通过刺激诱导 IL-17 产生由 CD4+ T 细胞来源的辅助性 T 细胞(TH17)。

一篇发表 2013 年 Nature 杂志上的文章表明,他们在体外或者通过高盐饮食在小鼠体内增加食盐的浓度,诱导了 T 细胞中的血清和糖皮质激素诱导的蛋白激酶 l(SGK1)的表达,增强了 TH17 的分化。

另一篇同样发表于 2013 年 Nature 杂志上的文章发现,适度增加 NaCl 的浓度,通过 p38/MAPK, NFAT5  和 SGK1 的介导,可以刺激幼稚 CD4+细胞中的 IL-17 几乎以对数形式诱导。

为了与使研究结果一致,又加入了一个 MS 主要的动物模型,给予实验性自身免疫性脑脊髓炎的小鼠的饮食中加入食盐,结果导致小鼠症状恶化,并 TH17 细胞数量增加。这两项研究表明高盐饮食可能引起组织炎症和自身免疫性疾病。不过,食盐摄入是否与人类自身免疫性疾病进展有关还有待进一步证实。

吸烟一直被认为是导致 MS 进展的危险因素,但是一些研究吸烟的潜在影响对于 MS 的临床病程产生了矛盾的结果。吸烟与 MS 疾病进展的可能关系为,吸烟与一些神经退行性疾病例 (如帕金森病) 呈现负相关。

Manouchehrinia 等人分析了 895 名患有 MS 的患者,他们中的大约一半在疾病首发或诊断时经常抽烟,这项结果表明,经常吸烟与疾病程度更重和致残进展更快有关。此外,无论是在 MS 首次发生前还是发生后,如果戒烟,可减慢致残的进展。尽管这项研究为回顾性质的,但是对于多发性硬化症患者采取一定的预防措施和减少吸烟是重要的。

有针对性的免疫疗法可以提供治疗的益处,但是在自身免疫性疾病的管理中,如何避免不利的免疫调节作用仍然是一个巨大难题。复发-缓解型多发性硬化患者(RRMS)达利珠单抗(、达珠单抗是一种人源性的单克隆抗体,其主要通过阻滞白细胞介素-2 受体α亚单位(CD25)介导白细胞介素-2 信号传导)与 IFN-β联合应用,能较好耐受,能减少单独应用 IFN-β反应较差患者的疾病活动。

在 2013 年,Gold 等人进行了一项随机、双盲、安慰剂对照,使用达利珠单抗 HYP 治疗复发-缓解型多发性硬化患者的临床 III 期试验,研究在捷克共和国、德国、匈牙利、印度、波兰、俄国、乌克兰、土耳其和英国的 76 个中心内进行,研究者采用中央交互式语音应答系统,将符合入组标准的患者按照 1:1:1 的比例随机分为 3 组,分别皮下注射达珠利单抗 HYP 150 mg、300 mg 或安慰剂,每 4 周注射一次,疗程为 52 周,结果表明,与安慰剂对照组比较,达利珠单抗 HYP 治疗能显著降低患者年化复发率和致残进展。

全基因组关联扫描 MS 的风险基因和候选基因,先前的研究结果强调、IL2RA 等位基因与 MS 密切相关,使得治疗 MS 更有针对性。有趣的是,在患者使用达利珠单抗 HYP 疗法和安慰剂治疗做比较时,发现患者体内 CD56 自然杀伤细胞水平升高了,提示 CD56 自然杀伤细胞在达利珠单抗 HYP 治疗 MS 患者的过程中调节治疗效果,尽管这还未得到进一步的证实。

在大多数 MS 患者中,疾病进展的模式都呈现为复发后进行性加重,但在 15% 的 MS 患者中,表现为完全进行性。MS 患者病情进展被认为是以神经退行性变为基础,神经退行性变在 MS 早期发生,并逐渐累积致使患者发生不可逆转的残疾。

随着时间测量脑容量百分比变化和脑实质分数来量化 MS 患者神经退行性变程度是最佳的方法。  脑萎缩测量方法常与神经系统和神经心理障碍有关,且为大规模多中心研究可靠的结局测量工具。

近期,Sormani 等人使用 Meta 分析评估了 MS 的治疗对于患者脑萎缩和致残进展影响的关系,研究者评估了所有关于复发-缓解型多发性硬化患者可改变和延缓疾病药物对于脑萎缩和致残进展的作用的随机试验,最后,纳入了 13 项研究,共计 13500 名患者,MS 的治疗作用于防止致残进展与治疗作用于脑萎缩和活动的 MRI 上的病灶显著相关。

在多变量模型中,治疗效果对于 MRI 终点指标加强了其相关性,这些变量对于治疗作用于疾病进展独立相关。这项研究表明,脑萎缩的治疗效果和 MRI 测量可作为临床疗效的替代指标,也许在以后会成为改变和延缓疾病药物的有用的终点指标。

综上所述,2013 年让我们更好的理解,治疗和预防 MS 的疾病进展;展望 MS 的接下来的研究,在下个 10 年现实的目标为神经保护和减少 MS 疾病进展。

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编辑: 林靖宇

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