樊东升、崔丽英二位教授联袂答疑——关注“渐冻人”

2007-06-24 00:00 来源:丁香园 作者:丁香园通讯员
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第三部分:ALS的研究进展


1、最近星形胶质细胞在ALS的发病中又受到了专家的重视。您认为星形胶质细胞在ALS中是否选择性损伤了运动神经元?

樊东升教授:这是近期很重要的研究。在《自然神经病学》上,国外一个研究把有突变的SOD1基因转导到神经细胞和胶质细胞里。他发现把突变基因转导到神经细胞里,神经细胞没事;转导到胶质细胞里,胶质细胞也没事,但是胶质细胞能分泌一种蛋白。当他把正常的神经细胞和转导了突变基因的胶质细胞共同培养的时候,发现胶质细胞产生的蛋白对正常的神经细胞有杀伤作用。

这是一个基础研究,对于我们进一步认识疾病的发病机制非常重要,同时根据这一点有可能开发相关的对应药物。但是这只是一个基础研究的成果,而且90%~95%的病人并没有SOD1基因突变,而这个研究的前提是SOD1突变以后产生毒性作用。科学研究都会从一点突破,这对于深入认识一个疾病很重要,我们不能急功近利地期望它马上能提供治疗。这个成果很重要,但不是短期内能看到效果,走向治疗是需要时间的。

2、他汀类药物对“渐冻人”的发病率有无确切影响?

樊东升教授:这方面的研究不是特别多,他汀类药物最近几年是比较热门的,除了降脂的作用,对内皮细胞有保护以外,还有免疫调节作用,不仅用于心脑血管病人、高血脂病人。多发性硬化是典型的自身免疫性疾病,现在也有研究将他汀类药物用于多发性硬化的治疗,因为它的免疫因素是非常明确的。

ALS的发病机制中免疫机制并不突出,大多数病人没有明显的免疫异常,如果病人有明显的免疫异常的指标,我们就会考虑是否为其他疾病。既然没有这一点,他汀类药物针对于ALS的治疗目前缺乏内在机制的研究,如果在临床使用就很盲目,缺乏关联性。

3、ALS的发病机制有哪些新进展?动物实验有哪些新发现?

樊东升教授: ALS发病机制最重要的进展是在1999年,这个发现是偶然的。 在做VEGF(血管内皮生长因子)的研究时,研究者把大鼠的VEGF基因其中一个片段的很重要的低氧反应元件用基因方法敲除掉,以此来看VEGF的表达情况是否有变化。却意外发现大鼠肌肉萎缩,而且变化情况和ALS非常接近。后来研究发现VEGF还有神经生长因子的作用。进一步研究之后,就提出一个新的假说,因为VEGF在我们体内对外界低氧条件有自我调节的一个功能,在缺氧条件下,VEGF表达上调以后,神经细胞能够耐受低氧状态,保证神经细胞不出问题。

运动神经元病的病人是否因为VEGF出现问题,由此在相对低氧的环境下,不能调整对低氧的耐受性,导致神经细胞丢失是近期研究的一个热点。因为运动神经细胞需氧量最大,所以可能表现为运动神经细胞选择性受损。

这个假说在2001年即受到临床学家的关注,在欧洲ALS病人群里,进行基因检测,发现基因多态性位点与ALS有明显关联。临床也证实基因有几个多态位点在基因表达上对低氧不耐受,ALS对低氧不耐受的多态性比正常人要更多一些。

我们在国内也开展这个研究,可能因为人种差别的问题,我们和国外的研究发现有所不同。

VEGF确实是ALS发病机制里的一个新的亮点,对于直接指导临床治疗有意义。前两年,国外专门做了一个临床研究,两组病人都是诊断明确的ALS早期病人,没有呼吸受累,肺活量都正常。将病人随机分为两组,一组早期即使用无创性呼吸机,另一组不用。观察以后,发现早期使用呼吸机的病人病情发展明显缓慢。所以我们在临床上建议病人早期使用呼吸机。

4、您觉得国内ALS研究最大的局限性是什么?和国外相比,我们的主要差距在哪里?

樊东升教授:国内研究最大的局限性就是研究得不够深入,诊断上和治疗上都不够深入。

我们发现有很多被轻易诊断为“运动神经元病”的病人其实可以细分出来而不是ALS,如果给病人笼统地扣上一个帽子,则他们在精神上、经济上、家庭上的压力都将非常大。我们发现这些病人诊断做得还不够,该排除的没有排除,该做的检查没有做。经常会有这样的情况,病人在外院已经被诊断为ALS,但是到我们医院来之后通过严格的检查把“ALS”这顶帽子摘掉的,这对病人来说其实是天大的喜讯,因为毕竟ALS现在还是不可治的疾病,而其他疾病的预后可能会好一些。

所以希望医生在诊断上更细一些,考虑问题更全面一些。在鉴别诊断上,希望我们医生能够加强专业的学习,了解得更多一些。

在治疗上我们与国外的差距就更大了,我们都知道力如太能够延缓ALS的发展。如果病人经济上不允许,吃不起力如太。我们医生除了考虑病人的病因治疗,给他们正确的科学建议之外,要对病人的症状特别关注。比如病人的焦虑、疼痛,由于疾病导致的大量唾液的分泌,无法进食等,都需要医生去解决。在这方面,国外做得很人性化,国内几乎没有医生注意这些。另外,还有一个差距表现在国外甚至会关心照料者的状况,因为照料者的身体和心理状况和病人的病情发展是直接相关的。有研究发现病人亲属有可能比病人还要焦虑,考虑的问题更多。在国外所关注的不光是一个病,还有病人,还有病人的整个家庭。甚至在病人去世以后,还要考虑到这个家庭的照料者的后续问题如心理支持等。所以在诊断上和治疗上,我们都与国外有差距。

5、北医三院在运动神经元病方面有什么进展?听说贵院曾经开展过干细胞移植治疗ALS的临床试验,我想知道贵院的试验结果如何?因为一直关注贵院的研究,但是一直没有看见相关的文章。

樊东升教授:干细胞移植是我们做的一个探索性研究,正式文章还没有发表。结果表明,病人在短期内症状可以有所改善。一种是即时性的改善;一种是当时没有变化,但是过了一个月左右逐渐变化;还有一种是当时有一点点变化,逐渐改善。总体来说,这一组病人在两个月时有一个短期恢复,但是半年以后就回复到原来状态并继续发展。在东欧一些国家,也可以看到一些类似的情况。

我们做了一个改进,应用集落细胞刺激生长因子,它本身是动员我们骨髓里的干细胞,动员到血中。我们做了一个开放性试验,同时,还有一个随机对照试验,这个工作还在进行,有兴趣的战友可以继续关注我们的结果。前期干细胞研究只是初期的研究,采用患者自身前后对照,没有随机研究。需要做更多的工作。

今年年底,初期开放结果会发表在国际会议上。请大家关注。

第四部分:ALS的治疗


1、从ALS发病机制上看,有哪些治疗方法?

樊东升教授:目前来说,对于ALS有两个里程碑事件。

一是八十年代初,在一部分家族性病人中发现SOD1基因突变,虽然只是小部分病人,但是让我们对病因有所了解。包括最近发现的胶质细胞的问题,虽然不能代表全部病人,但是我们的研究都是由点及面,由小到大的。

第二个是九十年代力如太的出现。一百多年来,我们始终在试验各种各样的药,但是只有力如太站住了,确实是有效的。力如太这个药是针对兴奋性氨基酸毒性作用机制的。力如太虽然只是一个药,但对于这个病的研究是一个里程碑事件,这个药物的出现改变了临床诊断思维模式。因为在此之前,没有任何一个治疗药物,所以对这个病的态度是尽量不诊断,因为即便诊断出来也没有什么办法。有了这个药以后,改变了临床的思维模式,即要尽早诊断,尽早诊断是为了尽早治疗。力如太是对神经细胞的保护性治疗,一定要早期使用,越早使用越好。

但是早期诊断不典型,诊断很困难,而到晚期的时候比较典型了,容易诊断。这就要求医生对这个病有更多的认识,而且在诊断过程中,定期随访很重要,特别是早期诊断不是特别确定的,随访更重要。每年都有很多药物用于动物模型研究有效,但是应用到临床之后就无效了,比如阿斯匹林、肌酸、左卡尼汀等。目前为止,力如太是唯一一个对动物模型有效,临床也有效的药物。在持续不断地探索研究中,肯定会发现第二个,甚至更多的有效的药物。

2、治疗ALS目前是否有新的突破?

樊东升教授:在基础研究上还是有一些突破,我们不能小看基础研究,基础研究往往是我们临床研究的前奏。比如说早期使用呼吸机,这样一个很简单的建议,就是来源于基础研究。有时基础研究转化为临床研究也是很快的,比如VEGF基因,通过动物模型发现以后,两年以后,就从临床验证,很快转入相应的临床治疗。还有胶质细胞的发现,对于新的药物的开发,对于疾病的认识都将有很大帮助。

目前国际上有很多研究者正在进行ALS的基础研究,很多临床学家,比如哥伦比亚大学和哈佛大学的顶尖研究者也在做临床研究。个人认为,ALS的治疗前景没有那么悲观。ALS的研究越发受到国际神经科学家的关注,每年都有很多文章发表在顶尖的杂志上,相信肯定会有突破的希望。

3、谈谈您对于该疾病的治疗经验或者学术进展?也许给医学后辈一些治疗建议?有没有我们和病人及他们的家属可以共同分享的前沿知识?

樊东升教授:我觉得最重要的是把这个病人当成一个人,而不是当作一个病。你只有把他当作一个人来看,你才会在一些细节问题关注他。如果你把这个病人当作非常具体的人看待的时候,你会关心他的方方面面。在关心他的方方面面的同时,会从诊断到治疗上获得一些新的看法。如果你关注一个病人,全身心地投入,你会捕捉各种相关信息,包括纵向和横向的。

一些神经病学的资料完全是在偶然中得到的,在工作中如果非常关心病人,花点时间听病人的叙述,可能对病人有更全面的认识。而且所谓前沿知识,并不是一定要在SCIENCE和NATURE上才能找到。在某些交叉学科里,也会有很多启发。特别是当我们一头扎进某一个领域里面的时候,思路会越来越窄。希望大家能跳出来,在其他方面能丰富一些,因为知识都是立体的。这样可能会给病人提供更大的帮助。你得到的新的信息和新的知识都可能用于指导病人。

虽然没有很大的突破,但是小的东西在逐步积累。我们最初建议病人早期使用呼吸机,是我们通过参加国际会议了解到的新的情况。我们会给病人解释,在没有呼吸障碍的情况用呼吸机并不是一种浪费,作为一个病人来说,早期是针对病因治疗,晚期是对症治疗。而且如果病人去世以后,我们会提供一个平台,将使用时间不是很长的呼吸机,提供给其他需要的病人。我们也有一个专门和患者交流的论坛——中国运动神经元病网(http://www.chinaals.com/bbs/Default.asp),也希望丁香园的关注运动神经元病的战友可以去那里看看,可以看到患者的要求,也可以在那里和大家交流。

现在的医学教育更多是看病,不看人。医生应该增强病人对你的信任度和依赖感,反过来说,病人对医生的依赖感越强,医生的责任感就越强,那么能够为病人提供的医疗服务也就更全面。

4、您是如何看待干细胞移植在运动神经元病治疗的应用及前景?

樊东升教授:干细胞研究在国内来说,有一个很大的困惑,就是把一个未来的希望当作现实来处理。干细胞对于神经变性疾病肯定是很有希望的。干细胞替代对于局部环境的改变,比分子更有把握一些。干细胞研究是国际上最前沿的一个关注热点,并且神经变性病是特别好的靶向性疾病。

但是现在有很多问题还没有搞清楚,需要从基础研究到临床实践,逐渐解决。但是国内有一个不好的现象,并不是以科学探索的态度来做这件事,而是以“谋财害命”的形式。收取病人大量金额的钱,来做一件完全没谱的事。我是不支持这样做的,首先是伦理,再一个是起码的道德。病人生病已经是很痛苦的一件事情了,而且对于家庭来讲也面临很大的压力,很多病人经济条件有限,用于标准化治疗可能会有帮助,但是将钱投在一个没谱的治疗当中,毫无效果。在许多问题没有解决之前,把治疗变成商业行为是不可取的,这种作法缺少科学态度。

一方面对这种现象是要指出来,另一方面干细胞方面的研究也不能放松,这是一个研究的希望,但是不应跟现实混淆在一起。总之,干细胞移植现在还很不成熟。

5、ALS的基因治疗前景如何?RNAi干扰能用于临床治疗此病吗?

樊东升教授:基因治疗的层面是分子层面,细胞移植是细胞层面。对于治疗来说,细胞层面更复杂,所以可能带来的益处就更多。

现代生物学的技术的发展,也许将来能将基因治疗和细胞治疗结合起来,将细胞进行基因修饰。

RNAi干扰,在家族性ALS ,有确定的基因,有可能考虑。基因有问题,通过RNAi干扰,阻止它往下走,对于遗传病都会有好处。将来在单基因明确的病人,有应用的前景。但是对于散发性病人,没有特定的靶点。

6、听您讲过运动神经元病的早期应用Riluzole 对延缓病情的发展有利。我的问题是“早期”如何来界定?具体的判断标准是什么?那些以延髓肌肉麻痹起病的病人还能否从该药中获益?

樊东升教授:早期是相对的,不是绝对的。一般来说一年半,甚至两年以内都可以算是早期。如果超过两年以上,病人病情相对比较重,甚至呼吸功能明显受累,低氧导致的神经细胞损伤,大大超过了使用药物保护。
研究证明,以延髓肌肉麻痹起病的病人应用力如太,效果会更好一些。

7、现在有些专家认为恩必普(丁苯酞)对变性疾病可能会有一定的作用,教授是否给ALS病人用过此类药,有无确实疗效,如何看待它的作用和应用前景?

樊东升教授:我们用药有一个前提,就是要有基础研究的证据。即使我们自己没有做,也要有国外研究显示在动物实验上有一定的效果。我们在临床上发现有些治疗别的病的药物,安全性相对比较好,会进行一些探索性的研究。

恩必普的最大问题,理论上是对线粒体的功能改善,但是没有基础研究能证实对于运动神经元病有效。它是临床上脑血管病的治疗药物,如果用于运动神经元病,我们认为中间缺了一个环节,缺少实验研究证据。我们在这方面比较保守,但我们希望看到这方面能看到一些基础研究的出现。有一些专家可能在应用恩必普,我们也在关注它的临床疗效。

8、在ALS的治疗上取得突破的关键是什么,哪一种方法和思路是最可能实现的?

樊东升教授:我觉得是“鸡尾酒”疗法。因为运动神经病的总体发病机制不清楚,有时候单用一个药,在某一环节上能够改善。许多药在动物实验上有效,但是用于临床无效。虽然确切病因还不清楚,但是我们知道有神经兴奋毒性的问题、应激损伤的问题等,在这种情况下,是否能够考虑多环节地,针对不同途径联合用药也许会产生更好的效果。在神经保护方面,有一些研究显示联合用药比单一用药效果要好,当然还没有最后的突破性结果。但是这是一个思路,在没有全新治疗方法出现之前,结合各种治疗,在现阶段可能会给病人提供一些帮助,也是我们现在能做的。另外,很重要的一点是我们不能完全地依赖药物,综合治疗非常重要。

我们特别关注的是三个方面,一个是药物治疗;一个是早期呼吸机的使用,假如病人有明显的夜间缺氧状态,神经细胞会在缺氧状态下不断丢失;还有一个是营养状态。最近国外有这方面的研究,两组动物模型,不给药物治疗,只喂饲料。一组是普通饲料,一组是高卡路里饲料。结果表明,高卡路里饲料组的动物发病要慢,生存时间要长。这说明充足能量能延缓病情的发展。ALS病人完成一个动作,能量消耗比正常人大,而病人吞咽障碍,不能有效进食,或者心理上厌倦,食欲降低。消耗在不断增加,能量补充不够,只有增加自身消耗来换取能量。如果有效地补充能量,病人就可能不会消耗肌肉。所以我们建议病人如果出现吞咽问题,可以早期进行做经皮胃造瘘,能保证能量充分使用,病人的生活质量会有很大的改观。病人的主要能量都从瘘管打入,病人进食时间减短,但是仍然可以经口少量吃一些自己想吃的东西进行味觉享受,但应注意避免呛咳。

所以,要进行综合治疗。如果病人营养不解决,呼吸问题不解决,单纯依赖药物没有效果。大多数病人经济条件都不好,应该将有限的钱筹化一下,进行更合理,更有效的综合治疗。

9、必存治疗ALS有效吗?

樊东升教授:必存(依达拉奉)是日本研制的一个药物,我们也做了一些研究,发现它仅能轻度延缓少数患者病情的发展,并已经发表过文章。总体来看,评价不是特别好,而用药价也比较贵。这个药可能对肾脏功能有损伤。我们通过临床研究,总体疗效不是非常理想。

10、最近有报道说:国外对“渐冻人”的治疗取得重大突破,它离临床的距离还有多远?

樊东升教授:在这里我要纠正一下,前段时间,有一个消息传错了。应该还是刚才提到的针对肯尼迪病,从咖哩和生姜中提取出姜黄素,当时媒体报道为运动神经元病。

而对于运动神经元病的进展就是前面提到的胶质细胞,这只是基础研究,还不是临床突破。

11、“渐冻人”在病情相对稳定时,可以用哪些方法支持,康复和传统医学对稳定期有作用吗?若有可以请您给点建议吗?

樊东升教授:如果病情相对稳定的话,可以适当地应用康复和传统医学疗法,有助于对病人提供更大的信心,因为安慰剂的作用是存在的。安慰剂通过对机体的调整,给病人体力和心理上带来一些作用。

但是要提醒病人不应过于迷信康复和传统医学,因为总体来说康复对ALS的效果不是很好。康复锻炼不要过度,要适度。适当的活动,对神经元有反馈。任何一种治疗如果物超所值,就非常不可靠。在正规医院按照辨证论治进行中药调理是可以的,药品使用很规范,剂量也明确,但是特别要警惕少数被利用了的部分中医中药治疗,不可相信那些昂贵的“偏方秘方”,特别是药品成分不明的所谓“什么什么1号,2号”等,要特别注意。

第五部分:其他问题


1、对于肌萎缩的病人在神经系统查体时应注意什么?

樊东升教授:
不管是肌萎缩还是其他病人,神经系统的查体强调完整性。很难说什么重要,什么不重要。对于肌肉萎缩来说,我们需要判断萎缩是在远端明显还是近端为主,所以对于肌肉萎缩的病人,在保温的情况下,在保护病人隐私的情况下,我们强调脱掉外衣检查。这样在判断上更有利,更直接一些。

2、如果颈椎病CT示C2-C7分别都有脊髓压迫能做手术吗?有什么好的办法吗?需要怎么治疗?

樊东升教授:
这个问题并没有涉及运动神经元病,简单回答一下吧,颈椎病不能说有压迫就作手术,骨科有一个原则,就是临床症状与脊髓压迫是否关联。手术与否不是靠影像来决定的。
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