临床工作中，药物性/医源性疾病是指在药物治疗过程中产生的有害于患者的不良反应，有些是单一药物产生，而有些是药物之间的相互作用。后者往往较难识别，因此要求临床医生在疾病的治疗过程中必须掌握丰富的药理学知识。
1、病例资料
患者 75 岁女性，因「头晕 1 周，加重 3 天」入院。
现病史：患者 1 周前无明显诱因下出现头晕，伴恶心呕吐，有步态不稳，多次摔倒，曾就诊于我院急诊，查颅脑 CT 示右侧枕部皮下血肿，未予特殊处理。近 3 天自觉头晕症状加重。
既往史：高血压病、冠心病、抑郁症病史，长期口服「非洛地平 2.5 mg bid，舍曲林 50 mg qd，奥氮平 5 mg qn」。
查体：BP 145/85 mmHg，神志清楚，言语流利，对答切题，双侧瞳孔等大等圆，直径 3.0 mm，对光反射灵敏，眼球各方向活动自如，无口角歪斜，伸舌不偏，四肢肌张力、肌力正常，双侧指鼻试验阴性，双侧巴氏征（-），脑膜刺激征阴性。
辅助检查：颅脑 MRI 示：大脑皮层下动脉供血不足伴老年性脑改变，两侧基底节区、放射冠多发腔梗（陈旧性），左侧顶部钙化。
治疗：口服氯吡格雷 75 mg qd，阿托伐他汀 20 mg qn，非洛地平 2.5 mg bid，舍曲林 50 mg qd，奥氮平 5 mg qn。病程中患者呕吐后曾 2 次肌注甲氧氯普胺止吐治疗。
2、病情变化：
止吐后患者昏睡
病情变化：患者经治疗后，头晕和呕吐症状改善，但出现意识水平下降（昏睡）、高热，伴肢体肌张力强直表现。
完善血、尿、粪便常规、降钙素原、血培养，胸腹部 CT 等检查均未见异常。建议腰穿检查，家属未同意。脑电图亦未能配合检查。
来源：作者提供
随着体温波动，患者生化肌酸激酶由入院时的正常水平（85 U/L）进行性上升至 608 U/L。
分析发热原因：
患者入院体温正常，入院后出现高热，结合患者高热、意识水平下降、肌张力增高、肌酸激酶升高，同时病程中有应用多种多巴胺受体拮抗剂（甲氧氯普胺、奥氮平），考虑恶性综合征。
调整治疗：停用舍曲林及奥氮平，加用金刚烷胺 0.1 g tid 鼻饲，溴隐亭 2.5 mg tid 鼻饲。
患者体温迅速下降，意识状态好转至清醒，肌酸激酶水平下降。
来源：作者提供
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4、什么是「恶性综合征」？
1）什么是恶性综合征？
恶性综合征（Neuroleptic malignant syndrome, NMS）是指抗精神病药物所致的一种少见的、严重的药物不良反应，其临床特征主要为发热、肌强直、自主（植物）神经功能紊乱和明显的精神症状。
2）哪些药物可导致恶性综合征
- 几乎所有抗精神病药物、精神分裂症与中枢多巴胺功能紊乱高度相关，绝大部分抗精神病药通过拮抗多巴胺 D2 受体改善症状，如氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、奥氮平等；
- 阻断中枢多巴胺通路的一些非抗精神病药物（甲氧氯普胺等）；
- 帕金森病治疗过程中一些抗帕金森病药物如普拉克索、金刚烷胺和左旋多巴的减量和停药也能引起 NMS。
可以看出，抗精神病药物并非是造成恶性综合征唯一的原因。
3）发生机制：
来源：作者提供
4）诊断标准：
DSM-5 有关 NMS 的诊断要点：
• 在症状发生前 72 小时内使用过多巴胺受体拮抗剂；• 体温过高（至少两次口腔测量 ＞ 38.0℃），伴大量出汗；• 广泛的肌肉僵直，严重时被描述为「铅管样」，可能与其他神经性症状相关（例如，震颤、流涎、运动不能、肌张力障碍、牙关紧闭、肌阵挛、构音障碍、吞咽困难、横纹肌溶解症）；• 肌酸激酶至少是正常上限的 4 倍；• 谵妄或从木僵到昏迷的意识改变；• 自主神经的激活和失稳，表现为心动过速、出汗、血压升高或波动、尿失禁和面色苍白、呼吸急促。
5）治疗方案：
① 首先是停用致病药物，加强补液支持、退热等对症处理；
② 可考虑应用以下药物：
③ 电休克治疗：
对于药物治疗难以控制的 NMS，或急性代谢症状消退后出现持续紧张和类帕金森综合征表现的患者，一般考虑可给予 6～10 次的电休克治疗，但对于有横纹肌溶解的患者在麻醉时使用琥珀胆碱应慎重，以免出现高血钾症及心血管并发症。
5、总结
该患者入院时体温、意识、肌酸激酶均正常，虽然口服有多巴胺拮抗作用的奥氮平，但尚未发生 NMS，在联合应用甲氧氯普胺后，进一步加强多巴胺拮抗作用，诱发了 NMS。
甲氧氯普胺是临床常用的止吐药物，在神经科常用于顽固性呃逆以及眩晕患者止吐治疗，锥体外系不良反应临床上时有发生。
但由于其为多巴胺受体拮抗剂，有诱发 NMS 的可能，尤其是对于应用抗精神病药物的精神疾病患者，能够加强多巴胺拮抗作用，NMS 发生的易感性增加，因此该药物应慎用于精神疾病患者。
排版｜时间胶囊
投稿 |drugs@dxy.cn
题图 | 站酷海洛
参考资料：
1. Delay J, Pichot P, Lemperiere T, et al. A non-phenothiazine and non-reserpine major neuroleptic, haloperidol, in the treatment of psychoses［J］. Ann Med. Psychol(Paris), 1960, 118(1):145-152.
2. 美国精神医学学会，编著. 张道龙等，译. 精神障碍诊断与统计手册（第五版）. 北京：北京大学出版社，2014 ：296-297.
