2A型腓骨肌萎缩症（综述）

轴突型腓骨肌萎缩症（CMT）是一种遗传异质性疾病，目前已鉴定出11种相关基因，其中又以MFN2基因突变最为常见（CMT2A）。近期的JAMA Neurol杂志发表最新临床综述，旨在阐述CMT2A的临床与分子特征，从而明确预后影响因素，理解特定表型与临床严重后果间的相关性，并鉴定相关基因间的相互作用。具体内容如下：

腓骨肌萎缩症（CMT），是一种遗传性运动感觉神经病变，以四肢远端进行性肌无力和萎缩伴感觉障碍为特征，具有明显的临床与遗传异质性。CMT主要根据遗传方式（常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X-连锁遗传）以及正中神经运动传导速度（MNCV）进行分类。

其中脱髓鞘型（CMT1），正中神经传导速度（MNCV）<30m/s；轴突型（CMT2），MNCV>40m/s，中间型，MNCV在30-40m/s之间。另外CMT1型为常染色体显性遗传，而CMT2型可为常染色体显性、隐性遗传或X连锁遗传，具有遗传异质性，目前已鉴定出11种相关基因(具体如下)。

表一：已知与CMT2相关的基因

其中与MFN2基因（编码线粒体融合核蛋白）突变相关的CMT2A为最常见的CMT2亚型。在本文中，作者共报道了43名MFN2突变患者的表型与分子特征。

方法：

1.患者：本综述共纳入43名患者（23名男性，20名女性），17名患者为孤立案例， 另外26名患者来自8个常染色体显性遗传家系。研究者分析了这43名患者的临床以及电生理数据。CMT临床诊断标准源于文献“Hereditary motor and sensory neuropathies”。

所有患者均接受完整神经系统检查。采用英国医学研究委员会制定的标准量表，进行肌力评估。通过CMT神经病学得分（CMTNS）评估身体残疾程度与神经病变的严重度：轻度<10分，中度10-20分，重度>20分。为进一步评估临床演变过程，使用CMTNS梯度（CMTNS-G）测定CMTNS比率（疾病检查期间/疾病持续期间）。通过听力、耳鼻喉科检查，检测患者的语音、听力问题。对24名患者进行肺功能检查以及脑/脊髓的核磁共振成像。

2.电生理数据：对所有患者进行四肢肌电图以及神经传导研究。当无法记录复合肌肉动作电位时，使用脊髓以及面部神经的研究进行脱髓鞘型/轴突型分类。

3.遗传分析：获得患者知情同意书后，绘制患者全血基因组DNA。研究者首先通过Sanger测序技术，排除GJB1（没有男性之间的遗传），PO以及GDAP1基因型。MFN2基因的19个外显子以及侧翼区通过聚合酶链式反应，进行扩增。随后，使用DNA测序试剂盒对每个片段进行测序。对显示有视神经萎缩的患者或家系，进行OPA1以及Leber遗传性视神经病变基因的研究。

结果汇总：

患者

1.发病年龄以及首发症状：纳入的43名受试者，平均CMT2A发病年龄（AAO）为14.5岁（1-66岁间）。根据AAO，将受试者分为组1/早发组（AAO<10岁），平均发病年龄为3.9岁，共25名患者；以及组2/晚发组（AAO≥10岁），平均发病年龄为29.2岁，共18名患者。43名患者的首发症状包括行走困难、摔倒、脚踝或膝盖扭伤，痉挛等。4名患者有包括脚部烧灼感或远端感觉丧失等初始临床特征在内的感觉异常。

2.神经系统检查：所有患者显示有下肢远端肌肉轻度到重度的萎缩以及无力，涉及腿的前后部，其中 4例为非对称性。2名患者，腿部屈肌残疾程度重于伸肌。14名患者（33%）有近端无力，主要为下肢。1名患者有翼状肩胛，组1内1名患者自16岁起乘坐轮椅，并有双侧面瘫。

除1名患者外，其余42名患者均由感觉丧失。仅3例患者（组1）出现扁平足。其余患者为高弓足。有4例髋关节发育不良的报道，其中3例见于组1。5名患者（12%）有双侧视神经萎缩，其中3例于20岁前发病，2例50岁后发病。6名患者（14%）有因为单侧或双侧声带麻痹（VCP）导致的发音困难。组2中，2名患者有听神经病变， 4名患者（9%）出现手指震颤。

3.功能性残疾以及疾病演变：所有病例的平均CMNTS（功能性残疾）为15分。组1CMTNS得分（平均19分）高于晚发组（平均10分），具有统计学意义。两组疾病持续时间分别为28.5年（组1）与19年（组2）。使用CMTNS-G进一步评估疾病演变，提示疾病过程相对统一。组1的平均CMTNS-G得分显著高于组2。

早发组9名（36%）患者乘坐轮椅，晚发组仅2名患者（11%）乘坐做轮椅。组1内剩余的16名患者（64%），可以通过辅助行走（拐杖或踝、足辅助器）。组2内18名患者中有16名（89%）可以不借助辅助行走。

肺功能：乘坐轮椅的4名患者（CMTNS>21），用力肺活量显著减少，为预计值的60%-63%。4名（18%）平均CMTNS为16分的患者，有轻度肺活量的降低，为预计值的 70%-80%。

脊髓及脑成像：6名患者脊髓成像异常。其中4例仅显示上肢腱反射活跃，并有脊髓积水（颈椎或胸椎水平）；2名患者仅有脊髓萎缩。1名患者有脑水肿，但无认知损伤并且脊髓成像正常。

电生理：复合肌肉动作电位下降显著见于下肢及正中神经。除1名患者（感觉神经动作电位正常但复合肌肉动作电位消失）外，其余患者的感觉神经动作电位均异常或消失。这名患者可被归为远端运动神经病变。

分子遗传学：

1.MFN2基因突变谱：在25例数据中（17例孤立性、8例家族性）共现20例罕见的MFN2基因错义变异。其中：p.Arg94Gln、p.Arg94Trp、p.Thr105Met、p.Arg280His、p.Arg364Trp以及 p.Val705Ile的6项突变包括，已经被报道与CMT2A相关。另外有14项本次研究发现的新型变异（具体见下表）。

2.罕见遗传模式的证据：8个家系（26名患者）确定为常染色体显性遗传，14名孤立性患者高度怀疑为常显性遗传。奇怪的是，2号家系中所有患者携带p.Arg364Pro突变，但双亲未检测到。这可能归因为生殖性嵌合体。

唯一一名通过MRI成像，显示有皮质萎缩相关脑积水的患者，发病年龄早，遗传模式为隐性遗传，因为该患者携带的2项新突变p.Gly80Val 以及p.Arg104Gln来自两名健康家长之一。另外，一名患者携带有罕见的GDAP1基因变异联合MFN2突变，另一名患者携带OPA1基因突变联合MFN2突变。

讨论

本文通过AAO，将43名患者分为两组进行检测。早发组患者有涉及近端、远端肌肉的更严重的运动以及感觉缺陷，因为该组36%的患者乘坐轮椅。相反的，晚发型患者表型更轻并且大多可以行动。p.Arg94Gln、 p.Arg94Trp、 p.Arg364Pro以及 p.Arg364Trp突变，导致在10岁之前的发病。

然而p.Ile126Ser、p.Leu146Phe、p.Leu167Pro、p.Arg259Cys、p.Ser612Tyr以及p.Val705Ile与10岁后（包括10岁）发病的症状相关。其它突变的发病年龄范围较广，如p.Arg280His，提示环境和/或遗传因素涉及临床表型的确定。

统计学上来说，功能性残疾得分（CMTNS）在早发组高于晚发组，和之前研究发表的结果一致。在本次研究队列中，更高的CMTNS可能与疾病更长的持续期（组1>组2）部分相关。使用CMTNS-G进一步评估疾病演变，结果显示组一高于组二，这提示：疾病发病越早，病情越严重。

携带p.Lys662Glu以及p.His20Tyr突变的患者，发病早但是疾病过程为中度（CMTNS-G较低）。另外，即使同个家系的不同患者，也会出现显著的疾病过程变异。如家系1、2、3、4内患者的CMTNS-G变化很大。这一结果与之前的85%患者于20岁之前无法行动的报道相反。然而，这种明显的差异可由发病年龄不同解释，如之前研究中平均AAO为4.4年，而本次研究为14.5年。

12%的早发或晚发型周围神经病变的患者，出现视神经萎缩。视神经萎缩可能出现在儿童期，但也可能在成人期出现，本次研究显示，2名60岁左右的患者出现视神经萎缩。这与之前提示视神经萎缩只发生于早期或严重轴突神经病变的报道相反。另外，只有2名同一家系的患者出现听神经病变。正如之前研究所提出的相同，听力神经病变与神经病变的严重度不相关。

6名患者出现声带麻痹，其中4名为早发型， 5名为严重残疾（CMTNS>20分），这与Zuchner等研究者报道的成果相一致。声带麻痹并非只见于CMT2A，在CMT4A、CMT2C、17CMT4C、18CMT4F与CMT4B1中均有报道。早发组研究显示，腓总神经MNCV最低值为36m/s，而正中神经最低值为为40m/s，这与CMT2A的定义相一致。

除了周围神经病变，一些患者有特殊特征，如4名患者中出现（9%）髋关节发育不良，之前在其它CMT形式中也有髋关节发育不良的报道，尤其CMT1A中。在我们的病例中，呼吸问题与功能性残疾相关，因为，所有肺活量严重降低的患者均乘坐轮椅（<70%的预测值）。

研究发现脊髓异常发病率较高为26%，包括脊髓萎缩或脊髓积水，其中2名患者深腱反射活跃。之前有研究报道，轴向运动以及感觉病变的患者（遗传性运动感觉神经病变V型）出现脊髓萎缩。CMT2A病变，可涉及中枢神经系统内脑室周围、脑干、脑白质改变与皮质萎缩等。一名24岁脑积水患者中，出现弥漫性脑萎缩，为异质性复合，这在早发型CMT2A疾病中很罕见，可能为脑线粒体疾病的后果。

尽管新生突变已经研究很广泛，但本文首次提出，CMT2A家系中的生殖系嵌合体。并且本文也提示CMT2的常染色体隐性遗传模式，这与MFN2基因突变相关，尤其是脑积水表型。最后，一些罕见的变异能够在同一个体中被鉴定，例如1名患者有额外的GDAP1突变，另1名患者有额外的OPA1突变。

结论：

腓骨肌萎缩2A型与MFN2突变相关，具有高度临床异质性。病情严重程度可从轻度到重度，并且有不同遗传形式。视神经萎缩与VCP发生在严重残疾或早发型的CMT患者中，晚发型患者也可出现。脊髓积水以及脊髓萎缩的证据提示，CMT2A疾病涉及中枢神经系统。研究还显示OPA1与GDAP1基因可以与MFN2基因突变同时发生。CMT2患者中两种致病性突变的共存，可以导致复杂的分子诊断以及疾病的遗传咨询。

表二：MNF2突变汇总