近期Neurology杂志报道了一例52岁女性患者出现进行性近端肢体无力加重12年，伴有心脏受累，阳性家族史。诊断如何考虑？且听病例细细分解。
第一部分
女性患者，52岁，主因进行性肢体无力加重12年来诊。患者首先出现的是上楼困难，随后出现从椅子上站起来费劲。2年前开始出现梳头困难。否认眼睑下垂，复视，咀嚼或吞咽困难，言语不清，呼吸气短，麻木，刺痛，自主神经症状或者认知功能障碍。无皮疹或关节痛。既往史正常，无服药史。患者足月顺产，发育正常，与同龄人相比无异常，且运动功能良好。
其父母为德国裔，其父亲和叔叔在40岁左右出现了腿部无力，最终诊断为肢带型肌营养不良（LGMD），他们在一次飞机失事中去世。患者的哥哥及堂兄也在其40岁左右出现了腿部无力，并诊断为LGMD，两人均在50岁左右因呼吸机衰竭而去世。他的哥哥同时伴有周围神经病变。所有患者家庭成员LGMD的诊断都是基于临床表现以及肌肉活检的结果，但没有进行基因学检查。患者无痴呆，骨骼疾病或者运动神经元病的家族史。
神经系统体检显示双侧肩关节及髋关节对称性无力（肌力4级），大腿前部肌群无力（肌力4级+），双侧翼状肩。无肌阵挛，肌肉波纹，肌束震颤，肌萎缩，肌肉肥大等。双侧踝反射消失，其他腱反射正常。认知功能，颅神经，感觉和共济检查正常。患者有高足弓和槌状脚指，但无关节挛缩和脊柱强直。
思考题：
1. 此时患者的鉴别诊断考虑哪些？
2. 哪些检查可有助于缩小鉴别诊断的范围？
第二部分
患者表现为对称性肢体无力进行性加重数年，不伴有感觉症状及眼肌，球部症状。这种单纯的运动综合征可能由于运动神经元，运动神经，神经肌肉接头或肌肉受累所致。患者父亲，叔叔，哥哥，堂兄的LGMD诊断提示可能考虑为骨骼肌的常染色体显性遗传病。对称性近端肢体无力是遗传性肌病或肌萎缩的常见无力类型，这些患者通常反射是正常的，但在合并有周围神经疾病，远端肌病或S1神经根神经病时，踝反射可减弱或消失。
遗传性运动神经元肌病包括家族性肌萎缩侧索硬化（ALS），脊肌萎缩症（SMA）以及脊髓延髓肌萎缩症（SBMA）。大部分家族性ALS以及少数SMA的变异型以常染色体显性遗传的方式遗传。ALS患者通常表现为不对称的远端肢体无力，伴有上下运动神经元同时受累的表现，而SMA的患者表现为对称性的近端肢体无力和下运动神经元受累的特征。SBMA是一种X连锁下运动神经元病。SBMA的携带者的症状有性别差异，男性重，女性更轻。
本例患者无肌束震颤和肌萎缩表现均不类似家族性ALS，SMA以及SBMA。遗传性运动神经元疾病是一组主要以常染色体显性遗传为主的主要累及远端肌肉的疾病。遗传性神经肌肉接头疾病或者先天性重症肌无力综合征通常以常染色体隐形方式遗传，除了慢通道型先天性重症肌无力是常染色体显性遗传，其通常没有眼肌受累，但会出现腕关节或手指伸展力弱。
该患者在10年前为首次就诊，本次就诊是由于担心出现呼吸肌受累。所有的化验结果均来自于患者首次就诊的资料：血清CK升高为539U/L(正常<195U/L)，腓肠神经动作电位，肌肉复合动作电位（CMAP）以及胫神经CAMP显示传导速度轻度减慢，波幅和潜伏期正常。
那时患者踝关节肌力正常，且踝反射正常。针极肌电图显示双侧三角肌，肱二头肌，髂腰肌，腓肠肌等出现小而快的募集相动作电位以及束颤电位，无肌阵挛性放电。心电图显示窦性心律，左房扩大。未行超声心动图检查。
思考题：
1. 基于这些检查结果，最可能的鉴别诊断为？
2. 还需要进一步行哪些检查？
第三部分
肌病或运动神经病中均可见轻度CK水平升高，但小而快速的募集项运动单位动作电位与肌病的表现一致。针极肌电图的特征以及没有上睑下垂或眼肌瘫痪的表现排除了神经肌肉接头疾病的表现。考虑到患者有LGMD家族史以及长期肢体力弱的表现，患者不太可能为获得性肌病（如炎症性肌病）。
常染色体显性遗传性肌病/肌营养不良包括：LGMD1，强直性肌营养不良（DM1及DM2），面肩肱型肌营养不良（FSHD），眼咽型肌营养不良（OPMD），肌原纤维肌病（MFM），常染色体显性遗传性Emery-Dreifuss型肌营养不良（EDMD）常染色体显性遗传性包涵体肌病，以及某些先天性疾病或远端性疾病的类型。
对称性髋关节和肩关节力弱，而不伴有眼肌，面肌或球部肌肉受累可见于LGMD1，DM2，MFM，包涵体肌病以及成人型先天性疾病。一些LGMD1亚型与MFM具有相同的等位基因。翼状肩在由VCP突变所致包涵体肌病，MFM以及某些先天性肌病的患者中并不少见。不出现上睑下垂以及眼肌麻痹等表现不似OPMD。面肌不受累在FSHD患者中少见。
缺少临床和电生理上肌阵挛表现可排除DM1诊断，但在DM2患者中可表现比较轻微。不出现早期的挛缩表现不似EDMD。患者CK轻度升高的水平远远低于由于肌膜缺陷所致的肌营养不良患者（如抗肌萎缩蛋白肌病）。
患者踝反射消失，与轻度踝关节背屈肌力弱不成比例，这表明患者可能合并存在周围神经病或者S1神经根神经病，而不是远端性肌病。肌电图轻度传导速度减慢支持合并周围神经病而不是S1神经根神经病。患者心电图观察到异常。综合肌病，周围神经病，心脏受累等表现，可见于LGMD1A，LGMD1B，常染色体显性遗传性EDMD，MFM以及常染色体性线粒体肌病。
总体来说，结合肌力减退的类型，翼状肩，以及可能合并神经病变和心脏受累等考虑，最可能诊断为MFM。此外，某些MFM的类型中也会发生呼吸肌受累（符合患者哥哥和堂兄的表现）。患者于10年前进行了三角肌肌肉活检，最初的报告为慢性非炎症性肌病，诊断为LGMD1。再次回顾活检片子，发现有少量肌纤维符合MFM的特征（如图）。
图. 高尔基染色显示肌纤维体积中等程度改变及分散存在的坏死纤维（A），B图显示肌纤维内少量深蓝色沉积；C图显示肌质内小体；D图为NADH脱氢酶染色显示沉积物没有氧化酶活性.
讨论：
MFM是指一组基因方面存在异质性的肌萎缩性肌病，但具有相同的肌肉活检的表现，包括肌原纤维分解，某些蛋白质在肌浆内沉积；患者具有不同的临床亚型（包括肢带型，肩腓肌型，远端型以及轴性力弱等），发病的年龄也各不相同。某些LGMD1的亚型与MFM具有相同的等位基因。心肌病变和外周神经病变是常见的特征。肌电图显示肌病性运动单位电位以及异常激惹，通常伴有肌阵挛性放电。
约有一半的患者可明确致病基因，包括MYOT ，ZASP，DES，CRYAB ， FLNC ，AG3，DNAJB6 ，FHL1及TTN 等。呼吸肌受累通常见于FLNC和TTN型。TTN型患者早期即出现呼吸肌受累，FLNC型患者发病数年后才会出现。本例患者支持FLNC-MFM诊断，患者父母为德国裔也支持该型诊断，因为既往在德国患者中报道过FLNC-MFM型。
该例患者进行FLNC测序发现p.Trp2710X突变。FLNC编码细丝蛋白C，是连接肌动蛋白和Z区之间的特异性蛋白，并且与肌收缩蛋白和肌聚糖蛋白相互作用。FLNC-MFM患者通常会在40岁之后发病，随着疾病进展，大约50%的患者会出现呼吸肌受累。1/3的患者会出现心脏轻微受累。症状性和支持性治疗，以及心脏和呼吸监护是主要的治疗方法。应对所有高危亲属进行基因咨询和选择性遗传学检测。
