硫唑嘌呤相关的原发性中枢神经系统淋巴瘤1例

长期采用巯嘌呤类药物治疗的患者可能会发展为重度CD4淋巴细胞减少症。倘若患者有人类疱疹病毒第四型（Epstein-Barr Virus，EBV）的感染，则有EBV所致淋巴瘤的风险。原发性中枢神经系统淋巴瘤虽然罕见，但对表现出神经系统症状的免疫抑制患者来说，必须考虑到该病的可能。

病例报道

一名33岁男性，采用硫唑嘌呤（150mg/天）治疗Crohn’s病12年。2013年夏天因结肠炎开始泼尼松治疗，40mg/天；2013年9月，因直肠出血和呕血入院后，滴定减量泼尼松，出现偏头痛样症状1周，伴恶心、呕吐；因Crohn’s病活动增强，增加泼尼松的剂量；胃镜示Mallory-Weiss 病灶；患者出院时病情稳定，泼尼松剂量为50mg/天，硫唑嘌呤仍持续服用。

4天后，患者因腹痛、头痛和呕吐再次入院，轻度意识障碍，组词困难。脑部CT显示左侧颞叶3处局灶性病损，伴周围水肿；MRI示多发性脑脓肿可能（图1），可能为内心膜炎的感染性栓子所致，开始美罗培南（6 g/天）和庆大霉素（240mg/天）治疗。

图1. （A）MRI液体衰减反转恢复序列显示双侧白质高信号。（B）MRI T1 C+显示病灶的片状增强。

血液检查显示白细胞增多 （ 13.5×10⁹/L ，参考值3.5~8.8×10⁹/L），但淋巴细胞减少 （0.1×10⁹/L，参考值1.00~4.00×10⁹/L) ，CD4 T细胞 为 50×10⁶/L （参考值300~1700×10⁶/L），CD8 T 细胞为20×10⁶/L （220~880×10⁶/L）。

脑脊液检查示细胞增多，单核细胞为18×10⁶/L（参考值＜5×10⁶/L），多形核白细胞为14×10⁶/L（参考值＜1×10⁶/L），红细胞为78×10⁶/L。脑脊液蛋白水平位0.96 g/L (参考值0.15~0.50 g/L)，葡萄糖水平为3 mmol/L。脑脊液显微镜检未见细菌或真菌，PCR实验发现EBV DNA计数>54 000 拷贝/mL。外周血EBV DNA计数为1460 拷贝/mL。

患者开始伐昔洛韦治疗（1g，3次/天），抑制EBV复制；5天后脑脊液PCR复查显示EBV DNA计数为9239拷贝/mL。由于脑脊液中发现EBV，因此怀疑脑内淋巴瘤可能。脑部活检确诊为原发性脑淋巴瘤（图2）。骨髓活检和PET CT检查未见播散性疾病。

图2. （A）脑组织活检的Giemsa染色显示大的淋巴瘤细胞，内含1~3个核仁，细胞核不规则形。（B）免疫组化染色显示CD20强烈表达。（C）Ki67染色显示出较高的细胞增殖。（D）原位杂交显示EBV早期区域强阳性。

治疗

原发性脑淋巴瘤的最佳治疗尚未明确，但大剂量甲氨蝶呤可作为标准治疗，常联合应用其它中枢神经系统细胞毒性药物，如阿糖孢苷。本患者采用了改良Bonn 方案治疗，包含了大剂量甲氨蝶呤、阿糖胞苷、环磷酰胺、异环磷酰胺、长春新碱、长春花碱、地塞米松，联合腰椎鞘内阿糖胞苷和鞘内甲氨蝶呤治疗，每个疗程加用利妥昔单抗。

经过三个疗程的上述化疗，患者再接受了三个疗程的大剂量甲氨蝶呤、甲基苄肼和泼尼松治疗后，完全缓解；4个月后随访仍为完全缓解。

讨论

EBV属于疱疹病毒丙亚科，可引起单核细胞增多症，与免疫抑制患者的恶性疾病（如Burkitt 淋巴瘤、 Hodgkin’s病、免疫缺陷相关B细胞淋巴瘤）有关。目前普遍认为，炎症性肠病本身不会增加癌症的风险，但一些研究显示，采用硫唑嘌呤治疗炎症性肠病可将淋巴瘤的风险增加4~6倍，增加的风险与硫唑嘌呤治疗的持续时间有关。

原发性中枢神经系统淋巴瘤较为罕见，在免疫正常患者中仅占脑部恶性肿瘤的2%，多数病例为进行性大B细胞淋巴瘤，预后较差。增加MRI检测和组织活检可确诊，但必须注意，由于泼尼松可影响原发性中枢神经系统淋巴瘤的病理和影像学检查，因此活检应在泼尼松治疗之前进行。

学习要点

1. 硫唑嘌呤治疗可能引起重度CD4淋巴细胞减少。

2. 免疫抑制状态增加了恶性淋巴瘤的风险。

3. 免疫抑制患者的原发性中枢神经系统淋巴瘤常为EBV所致，脑脊液中可检测到EBV DNA。

4. 脑脊液检测EBV DNA和影像学发现可确诊。

5. 对表现出神经系统症状的长期免疫抑制患者，必须考虑机会性感染。