病例分析：链球菌相关脑膜炎及粪类圆线虫感染综合征

Mark医生：39岁男性，因严重头痛、恶心、畏光入院。患者在发病前1周体健，首先出现腰部以下，以左侧大腿为主的痒疹。患者之前有类似的短暂性皮疹。皮疹出现前10天，曾到本院急诊科查体。

当时体检发现脸及下腹部出现色素改变，小腿及手腕部可见散在的小丘疹，左侧大腿可见紫癜，及多发散在的抓痕。当时患者被诊断为皮炎，随后转诊至皮肤科门诊。次日，患者到皮肤科门诊就诊，出现包括耳部在内的严重瘙痒。

患者未更换肥皂或洗涤剂。体检发现几何状的紫红色斑块，以腹部皮带扣以下、双下肢口袋部位明显，且伴有色素脱失及痒疹结节，躯干和四肢出现良性痣样的低密度棕色丘疹（直径在2-4mm）。余体格检查正常。诊断为严重接触性皮炎（由于口袋里的硬币或镍所致）给予强的松治疗，剂量逐渐减少。

9天后，患者出现从没有经历过的疼痛，并开始出现躁动及不安，于下午4时住院。患者自己服用布洛芬后症状有所改善，之后被家人送至医院急诊就诊。患者及家属提供病史。患者自己将疼痛评定为10分（总分共10分，10分意味着最严重程度的疼痛）。

患者还出现畏光和恶心症状、曾患化脓性汗腺炎；复发痒疹，主要在腰部及腋窝下，可能与短暂的嗜酸性粒细胞（每立方毫米910个细胞（16%），参考范围为100-300）。4年前患者曾发生小肠梗阻及梅克尔憩室切除术。

由于瘙痒，患者接受了强的松及盐酸羟嗪治疗。既往无已知过敏史及接种疫苗史。患者出生与多米尼加共和国，15年前移居美国，一直和妻子及孩子生活在一起，从事室内服务工作。母语为西班牙语。患者很少饮酒，不吸烟或使用违禁药。在出现上述症状之前2个月，患者曾游览多米尼加共和国。

体格检查：检查患者人物、地点、时间定向力时，患者表现激动且满脸泪痕，双手抱头、呻吟状。体温36.7-38.1度，脉搏153次/分，呼吸28次/分，氧饱和度100%（呼吸周围空气的情况下）。

黏膜干燥。瞳孔直径4mm，对光反射灵敏。颈僵直，屈曲及旋转时疼痛。双侧肌力4级，步态不稳，帮助下站立。余体格检查正常。红细胞压体、血红蛋白、血小板计数、肝肾功能、总蛋白水平、白蛋白、球蛋白及血钙正常，其余检查见表1。

表1  实验室检查结果*

注：实验室检查结果**将血糖值转化为mmol/l，需乘以0.05551。将血磷值转化为mmol/l，需乘以0.3229。将血镁值转化为mmol/l，需乘以0.4114。将乳酸值转化为mg/dl，需乘以0.1110。

参考范围受很多因素影响，包括患者来源及实验室采用的检测方法等。麻省理工医院采用的参考范围适用于非妊娠期成年人，并且没有相关的医学情况影响这些结果。因此他们不适用于所有患者。

颅脑计算机断层扫描成像（无对照剂增强情况下）未见急性颅内出血，及梗死或颅内占位性病变。胸部平片正常。留取样本做血培养。心电图显示窦性心律，心率每分钟132次，其他正常。腰穿脑脊液（CSF）结果见表1。CSF革兰氏染色显示富含多形核白细胞，极少的成对革兰氏阳性球菌。

患者接受静脉头孢曲松、万古霉素、阿昔洛韦、镁及胃复安治疗。患者入院接受治疗后加用利福平、昂丹司琼、地塞米松和麻醉剂镇痛剂，并停用阿昔洛韦。入院第一天，发热及寒战症状消失，但头痛及颈部僵直症状未缓解。也展开了很多相关的诊断性检查。

鉴别诊断

Read医师：本例男性患者，39岁，病情危重，可能为细菌性脑膜炎，因此需及时诊断及治疗。一开始就需要与细菌性脑膜炎鉴别，以便做出统一的诊断解释本病例的诸多临床表现。

急性细菌性脑膜炎

患者突然出现发热及颈部僵直等急性细菌性脑膜炎的典型临床症状（初次检查时分别有95%及88%的患者存在上述表现）。CSF检查为典型的细菌性脑膜炎改变，白细胞计数显著升高（每立方毫米13800个白细胞），其中90%为中性粒细胞；低糖脑脊液（CSF血糖水平低）；总蛋白异常升高；极少的成对革兰氏阳性球菌。

实际上，脑脊液中每立方毫米白细胞计数超过2000，或每立方毫米中性粒细胞超过1180对诊断细菌性脑膜炎的特异性接近100%，与脑脊液革兰氏染色发现细菌效果等同。我们主要与革兰氏阳性球菌引起的急性细菌性脑膜炎相鉴别。

美国细菌性脑膜炎最常见的病因为肺炎链球菌（一种革兰氏阳性球菌），58%的细菌性脑膜炎由它所致。尽管患者的临床表现与肺炎链球菌性脑膜炎相似，但是仍有一些特征不支持该诊断。首先肺炎链球菌相关脑膜炎患者并发中枢神经系统外的肺炎链球菌感染，如肺炎、心内膜炎、中耳炎、乳突炎、鼻窦炎。

而该患者与这些感染相关的前驱症状不明显。另外，典型的肺炎链球菌革兰氏染色表现为柳叶刀形革兰氏阳性双球菌，这与本例患者表现不同。然而，在收集更多诊断信息的同时，由于肺炎链球菌性脑膜炎病情可能存在进展，给予针对青霉素敏感及青霉素耐药的两种肺炎链球菌株展开经验性治疗是合理的。

无乳链球菌（B组链球菌）是引起新生儿败血症的重要原因，偶尔引起成人急性细菌性脑膜炎。B组链球菌性脑膜炎发生的危险因素包括并发其他疾病、之前接受过糖皮质激素治疗。

革兰氏阳性球菌金黄色葡萄球菌及肠球菌属可在神经外科手术后引起细菌性脑膜炎（见于中神经系统外无免疫抑制剂或感染灶），但不常见。类似地，有报道脊髓麻醉或脊髓造影后发生唾液链球菌相关性脑膜炎，可能是由于中枢神经系统分流后表皮葡萄球菌感染所致。

这些微生物与患者的病史不符。其他可以引起脑膜炎的细菌性病原体有分支杆菌（结肠疾病患者可见）；化脓链球菌（罕见的脑膜炎，伴发严重的中耳炎、鼻窦炎、咽炎；链球菌（是越南脑膜炎的主要病因，但不是美国的主要病因）；及草绿色链球菌。

革兰氏阳性杆菌单核细胞增多性李斯特菌是引起细菌性脑膜炎的重要病因，但是临床上常被误诊为革兰氏阳性球菌。

很多病原体都可以引起脑膜炎，但尚不清楚是如何感染中枢神经系统的。因此，需要检查其他的主要临床问题，以寻找合适的解释。

皮疹

8年前患者曾发生过皮疹，伴瘙痒（以腰部显著），与嗜酸性粒细胞增多相关。因为患者来自多米尼加共和国，他出现的间歇性皮疹可能与感染了1型人T淋巴细胞病毒（HTLV-1）相关。

该病毒流行于加勒比和多米尼加共和国，易导致热带痉挛截瘫和成人T细胞白血病，也可引起感染性皮炎综合征，主要特点为脂溢性分布的湿疹样皮疹（可能由于复发性链球菌或金黄色葡萄球菌感染皮肤及黏膜）。HTLV-1相关皮疹通常出现在儿童期，与本例患者的皮疹描述不符。

本例患者皮疹的复发与间歇性嗜酸性粒细胞增多相关。钩虫感染可引起皮肤幼虫移行症（一种游走性瘙痒性皮炎）和周围嗜酸性粒细胞增多。大量其他寄生虫感染如棘颚口线虫病、盘尾丝虫病、罗阿丝虫病、肝片形吸虫病、肺吸虫病等都可以引起皮损及嗜酸性粒细胞增多，但是该患者无相关暴露史。

患者瘙痒性皮损的另一个显著特征是以腰部及大腿部位显著。疥疮或阴虱感染也可引起腰部及大腿部位强烈的瘙痒性皮疹，且疥疮还可能引起全身性荨麻疹。

另外，瘙痒海水浴疹由泳衣内残留的海葵幼虫所致，并引起皮损；禽血吸虫病所致皮疹（又名血吸虫皮炎）临床表现类似，但是不会发生在以衣服覆盖区域。然而，这些皮疹不是短暂的，并且不会以该患者相似的方式再发。

该患者出现瘙痒性皮疹及间歇性嗜酸性粒细胞增多最可能的解释是慢性粪类圆线虫感染。肠道寄生虫圆线虫在热带及亚热带流行，如多米尼加共和国，由于在宿主体内可以完成它的生命周期，不用排泄到外部环境，因此可以在单一宿主体内存活数十年之久（图1）。

由于波动性嗜酸性粒细胞增多，慢性粪类圆线虫感染患者经常出现间歇性腹痛及复发性皮疹，腰部及臀部的荨麻疹和肛周匍行疹（一种快速迁移的匍行疹）最常见。

丝状幼虫（强线虫的感染形式）引起这些症状，通过肛周皮肤或肠粘膜渗透启动自体感染周期（图1）。
图1 粪类圆线虫的生命循环周期  

注： 粪类圆线虫在外部（独立生存周期）或在人类宿主体内完成其生命周期（寄生周期）。无论杆状幼虫发育为成年线虫还是丝状（粪类圆线虫的感染形式），可以通过足部渗透皮肤。丝状蚴可以进入静脉或淋巴系统并迁移至肺部，在肺部会破坏肺泡，进入主支气管，最后被吞入肠道系统。成年线虫寄居在小肠上皮细胞，产卵并孵化为杆状幼虫大多数，幼虫通过大便离开宿主。

部分杆状幼虫在肠道内发展为丝状幼虫；粪类圆线虫生物的一个典型特点是允许自身感染，即最初丝状幼虫渗入肛肠皮肤或小肠黏膜。线虫感染综合征中大量的丝状幼虫处于寄生循环。这些数据来自美国疾病控制和预防中心。

入院前9天，患者由于镍过敏，被诊断为接触性皮炎，似乎可以解释患者中腹部及前大腿部的典型损伤，接受强的松治疗皮疹，但我怀疑这是本例患者病情发展的拐点。糖皮质激素治疗和接下来的免疫抑制治疗是否可以引起类线虫感染综合征？

线虫感染综合征

当宿主免疫功能受损时，感染慢性粪类圆线虫感染患者可能发展为线虫感染综合征。线虫自身感染循环加速可导致宿主小肠内产生更多的卵生成成年线虫，之后大量幼虫迁移（图1）。糖皮质激素，及越来越多的肿瘤坏死因子抑制剂治疗是线虫感染综合征的主要危险因素（也成为重度复发性线虫病）；即使缩短疗程也可能引起严重的感染和死亡。

该患者也出现感染期间嗜酸性粒细胞缺乏这种情况。线虫感染综合征最常见的爆发形式是播散性线虫，丝状幼虫可以迁移至肝、脑、肾脏、脑脊膜和皮肤。此外、迁移丝状幼虫可携带肠道细菌进入血液，也导致肠道黏膜破裂从而为肠道细菌提供侵袭口。因此，败血症、肺炎、脑膜炎是线虫感染综合征的常见并发症。

线虫感染综合征伴发的细菌性脑膜炎，多由肠道革兰氏阴性微生物引起。任何引起急性细菌性脑膜炎的革兰氏阳性球菌是否为该患者的病原体？肠球菌及链球菌都存在由于肠道，都是伴线虫感染综合征患者发生脑膜炎的病因。

链球菌过去曾被认为是肠球菌属，因此很难仅依据革兰氏染色与肠球菌属微生物进行鉴别。线虫感染综合征的诊断需要通过检测大便内是否检出丝状或杆状幼虫。

这种方法对诊断慢性粪类圆线虫病不敏感，但是在感染期，肠道内有大量的幼虫，此时可以提高大便诊断敏感性。该患者还应完善HTLV-1（粪类圆线虫感染综合征的危险因素）的检测，且与HTLV-1感染与否与治疗失败相关。

总之，我相信类线虫感染综合征患者伴发的细菌性脑膜炎是由于肠道革兰氏阳性球菌链球菌或肠球菌所致。对于来自或访问过粪类圆线虫流行地区的患者在给予免疫抑制剂治疗前需要重视监测或经验性治疗。

Eric医师（病理科）：Bebell医师在首次检查该患者后你的初步诊断是什么？

Bebell医师（感染科）：我们首次检查完该患者后，首先考虑细菌性脑膜炎。我们了解成人细菌性脑膜炎最常见的病因是肺炎链球菌，但根据CSF脑脊液革兰氏染色结果，符合肠球菌的形态。短暂性或复发性皮疹、结合嗜酸性粒细胞增多及患者来自多米尼加共和国，我们考虑患者为慢性线虫感染。另外我们认为嗜酸性粒细胞增多可能是由于过敏性皮疹所致。

我们综合患者的临床特征，尤其是患者近期使用了糖皮质激素后，最考虑线虫感染综合征的诊断。我们怀疑患者脑脊液中的细菌是肠道病原体，是线虫感染综合征患者的并发症。

我们推荐完善HTLV-1和粪类圆线虫属感染的血清学检测及卵和寄生虫的粪便检查，并经验性给予万古霉素和头孢曲松治疗细菌性脑膜炎，并治疗包含了头孢曲松耐药的肺炎球菌。为便于万古霉素进入CSF，我们加用利福平治疗。起初我们推荐经验性的继续地塞米松治疗肺炎球菌脑膜炎，并给予伊维菌素治疗粪类圆线虫病。

临床诊断

粪类圆线虫感染综合征，并发细菌性脑膜炎

Read医生的诊断

粪类圆线虫感染综合征，并发细菌性脑膜炎（很可能由肠道内革兰氏阳性球菌：链球菌或肠球菌属所致）。

病例讨论

John医师：该患者需要完成两项相关的诊断检查。首先是腰穿收集脑脊液，在临床微生物实验室检查前看上去模糊不清。制备脑脊液图片，浓缩离心细胞，革兰氏染色。微观检查显示富含多形核白细胞及少许成对革兰氏阳性球菌。CSF常规培养链球菌亚种巴氏链球菌（原名牛2型链球菌），明确链球菌相关脑膜炎的诊断。体外实验表明对青霉素G和头孢曲松敏感。

第二个诊断检查，是在患者在患者入院后3天收集粪便检查卵及寄生虫，结果发现粪类圆线虫杆状幼虫（图2），需要通过解剖明确粪类圆线虫感染的诊断。大便样本明确有适度的人芽囊原虫和非致病原虫。

推测由于蠕虫生命周期期间肠黏膜的渗透导致肠道菌群共生，包括链球菌易位至血液，而引起菌血症，最终导致细菌性脑膜炎。最终的诊断与粪类圆线虫感染相关链球菌脑膜炎。

图2  大便图片

注：未染色的大便图片所见粪类圆线虫杆状幼虫。杆状幼虫（第一阶段）长约180-380μm，宽约14-20μm，他们都有短而尖的尾巴，球状食管，一个明显的生殖原基，短的颊面管（这张图片没有很好地显示出来）。

Nardi医师：脑脊液内的微生物是链球菌，完善结肠镜检查以明确恶性肿瘤。由盲肠息肉中获得活检标本，检查发现由于周围组织、淋巴细胞及丰富的嗜酸性粒细胞引起炎症渗入引起息肉状结肠粘膜固有层扩张（图3A）。在炎症细胞中，发现线虫幼虫的两个轮廓（图3B、C、D）；幼虫的大小、位置与线虫一致。 

图3  盲肠息肉活检（苏木紫伊红染色）

图注：图A显示息肉结肠 黏膜伴（组织细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞组成）的固有层炎症浸润。图B显示线虫幼虫的两个剖面，高倍镜下，图C显示幼虫，图D显示幼虫纵剖面。

有趣的是，患者在出现本次症状之前，4年前由于梅克尔憩室及小肠梗阻行切除治疗，当时所取样本检查仅发现浆膜纤维化。我们做出类圆线虫感染后，重现取样活检。鉴于目前诊断，我们确定组织碎片内的寄生虫为链球菌（图4D）。

图4 梅克尔憩室活检标本（苏木紫伊红染色）

注： 4年切除梅克尔憩室样本检查是否存在线虫幼虫。目前的检查发现小肠段（图A）有粪类圆线虫极少数的卵子，发育阶段及晚期阶段（图B、C、D中箭头所示）

Bebell医生：一旦患者被诊断为链球菌相关脑膜炎，停止万古霉素、地塞米松、利福平治疗，并给予头孢曲松治疗。患者住院期间新发心脏杂音。经胸心动图检查正常，但是经食管超声心动图发现2mm二尖瓣赘生物，这符合心内膜炎的诊断。我们分别给患者4周的青霉素和2周的庆大霉素治疗。患者住院期间接受了6个剂量的伊维菌素治疗线虫感染。

在出院后2周和5周对患者进行随访。出院后2周患者完成庆大霉素治疗，且无任何并发症。患者头痛症状已显著改善，并且重返工作岗位。患者未遗留神经系统缺损，但是在腰带部位出现皮肤褪色，认为是有与接触镍过敏导致的过敏性皮炎。

出院后2、5周，粪便检查虫卵及寄生虫为阴性。由于粪便检查对类圆线虫不是非常敏感，因此我们增加两个额外剂量的伊维菌素以治愈寄生虫感染。

HTLV-1检测结果为阴性，我们认为类圆线虫感染综合征的唯一危险因素是糖皮质激素。幸运的是该患者完全康复。

讨论

Rosenberg医师：是否在患者的血液中发现牛链球菌？

Bebell医师：患者的6项血液培养物未发现牛链球菌，但是我们认为患者由于牛链球菌菌血症引起感染性心内膜炎，同样也可引起中枢神经系统感染。

内科医师：患者起初接受地塞米松治疗脑膜炎。地塞米松在治疗伴发类圆线虫感染综合征的细菌性脑膜炎中的作用是什么？

Pukkia-Worley医师：目前成人联合地塞米松治疗肺炎链球菌性脑膜炎。由于糖皮质激素在治疗链球菌感染综合征过程中促进线虫沉积的作用，及没有明确指征显示该方法可以用于治疗链球菌相关脑膜炎，因此停止使用地塞米松是合理的。

内科医师：患者家属是否需要进行慢性线虫测试？

Pukkia-Worley医师：如患者家属具有与患者相同的慢性线虫流行病学危险因素，那么对其家属完善相关检查是合理的。已有报道线虫是人对人传播，但是非常罕见，主要发生在相关机构或长期护理环境的常住居民。

最终诊断

链球菌相关脑膜炎及粪类圆线虫感染综合征