近期，Neurology杂志上发表最新综述，对目前偏头痛临床试验情况进行概述，具体如下：
偏头痛是一种常见的神经系统紊乱性疾病，可以导致严重残疾并降低患者生活质量。以人群为基础的调查与纵向研究所报道的偏头痛的发病率约为16%-23%（女性：17%；男性6%）。而流行病学研究提示，39%的偏头痛患者，发作频繁并且严重到需要进行预防性治疗，但目前仅3%-13%的患者使用预防性治疗。
偏头痛治疗指南，区分了急性偏头痛治疗与偏头痛预防性治疗。一些急性治疗指南重点关注具体临床情况，例如急诊室内的治疗与阿片类止痛药物的使用。以证据为基础的指南，代表性的结合了系统性文献综述，可用数据以及专家意见。
本文将从不同角度分析偏头痛治疗背后的科学性。对全部偏头痛临床试验进行一览，并且对试验完成后所公开的结果进行评分，显示目前研究透明化进程所取得的进展。研究透明化，即公众能够在研究开始前获得无偏倚信息，在研究完成后获得试验可用的结果。这种一览与评分方法，有助于指南的制定，而另一方面预测最容易得到可用结果的研究性质，能够降低指南的潜在偏倚性。
研究注册
1997年，食品与药物管理局（FDA）现代化法案，建立了研究注册网站（CTG）；随后，2007版FDA修正法案（FDAAA）要求所有FDA 2-4期生物药物与设备研究，于研究开始计时的21天之内，在CTG网站上注册。然而，注册表上的相关信息，往往不完全并且容易遗漏。
评估试验完成后的结果，比评估研究基本信息更加困难。2005年，医疗国际委员会期刊编辑（ICMJE），将临床研究注册设定为在ICMJE期刊发表的先决条件。但ICMJE指南，并不总是遵循这一原则，并且未注册研究的手稿报道，可以在许多其它不需要预先注册的杂志上发表。
考虑到研究结果的低发表率，以及试验完成与最终文章发表间的滞后问题。出版偏见、预后报道的选择性以及其他类型的报道偏倚常会发生。注册试验记录与会议摘要，以及最终发表文章间存在差异很正常，但却让人很困扰。一些情况下，可以在FDA网站上获得未发表的结果，研究证明相比于同行评论性文章，这些结果显著改变了评估效果与风险/收益比。
在2008年，CTG网站重新进行配置，允许以表格形式上传基本试验结果，并且允许张贴试验结果。对于业界资助性试验，法律要求，在研究完成1年内，或在FDA批准药物研究的30天内，在CTG网站上张贴出汇总结果。但实际上，这种依从性很差，近期研究发现，仅22%的临床研究能够在截止日期之前，于CTG网站上张贴结果；并且仅28%-45%的研究，能够通过CTG或PubMed，获得相关结果。
而少于10%的完成试验，提供了与文章及基本结果的链接。对于FDAAA没有强制性张贴结果的研究，仅10%在1年内张贴了结果。一项重要，但经常被忽视的关于研究结果的信息资源是灰色文献，即试验发布专用的新闻稿或公司声明，这些信息可以在药物公司的公开网站上找到。在科学会议上提到的研究，未来几年可能均处于未发布状态，但有时可以通过搜索而获取相关的会议摘译。
然而，灰色文献的结果并不恒定，并且无法在PubMed上检索；许多与实际公告有很大差异，并且不可能由同行进行充分评论。总之，灰色文献结果显示的治疗效果远小于发布文献内的结果；提示，阴性结果仍然不容易被杂志所接受。
研究具体方法
作为镇痛,麻醉和成瘾临床试验翻译,创新,机遇与网络(ACTTION)公私合作伙伴的一部分，偏头痛试验注册信息库（RReMiT）提供了临床偏头痛注册试验情况一览，并对公开结果进行评分。世界卫生组织国际临床试验注册平台（ICTRP）共提供15个原始登记处，符合基于ICMJE需求的国际临床试验注册标准。
而RReMiT遵循RReACT（镇痛药临床试验注册信息库）的方法学而建立。并且RReMiT与RReACT均可通过自由访问ACTTION网站而获取。
在本文中，作者搜索了所有ICTRP原始注册表，鉴定急性偏头痛治疗以及偏头痛预防试验。并且对所有研究进行人工检测，排除重复注册，确保单次分析每个试验。另外对研究性药物进行分类，有多重药效的药物，以最主要的疗效为准。具体分类见表一。
表一：RREMiT偏头痛试验中药物分类
分类 | 包括的试验性药物 |
醋氨酚/Acetaminophen | 对乙酰氨基酚； |
腺苷受体拮抗剂/Adenosine receptor antagonist | 咖啡因； |
抗惊厥药/Anticonvulsant | BGG492、双丙戊酸钠、醋酸艾司利卡西平、乙琥胺、氟桂利嗪、加巴喷丁、拉科酰胺、吡仑帕奈、普瑞巴林、丙戊酸钠、托那博沙、托吡酯、唑尼沙胺 |
抗抑郁药/Antidepressant | 阿米替林、盐酸度洛西汀、米那普仑、去甲替林、舍曲林 |
止吐药/ Antiemetic | 多潘立酮、格拉司琼、甲氧氯普胺、丙氯拉嗪、异丙嗪 |
抗组胺剂/Antihistamine | 倍他司汀、苯海拉明、苯噻啶 |
β受体阻滞剂/b-Blocker | 美托洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔 |
肉毒杆菌毒素/Botulinum toxin | A型肉毒毒素（肉毒杆菌） |
降钙素基因相关肽拮抗剂/Calcitonin gene-related peptide antagonist | ALD403、AMG 334、BI 44370、BMS-927711、 LY2951742、MK-1602、MK-3207、telcagepant (MK-0974) |
钙通道阻断剂/Calcium channel blocker | 桂利嗪、异搏定 |
补充/替代治疗(Complementary/alternative Therapy) | 乙酰左旋肉碱、Amigra （植物药产品）、二氧化碳、芫荽、屈大麻酚、叶酸（维生素D9 ）、银杏叶提取物、氧化酶、盐、维生素B12、维生素D |
皮质类固醇激素/Corticosteroid | 地塞米松、甲基强的松龙、曲安西龙 |
EP4受体拮抗剂/EP4 receptor antagonist | BGC20-1531 |
麦角生物碱/Ergot alkaloids | 麦角胺、MAP0004 |
激素疗法/ Hormone therapy | 雌激素、褪黑激素、奥曲肽、催产素 |
安眠药/ Hypnotic | 左旋佐匹克隆、咪唑安定、异丙酚、雷美替胺 |
神经阻滞/局部麻醉剂的应用（Nerve block/local anesthetic application) | 布比卡因、利多卡因、罗哌卡因
|
一氧化氮合成酶抑制剂/ Nitric oxide synthase inhibitor | GW274150、NXN-188 |
阿片类 | 曲马多 |
非甾体抗炎药/阿司匹林 | 阿司匹林、右酮洛芬、双氯芬酸、布洛芬、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、萘普生、尼美舒利 |
曲坦类 | 阿莫曲坦、依来曲坦、夫罗曲坦、那拉曲坦、利扎曲坦、舒马曲坦、佐米曲坦 |
其它 | ADX10059、COL-144、阿利吉仑、次枸橼酸铋、布他比妥、坎地沙坦、氯吡格雷、LY2300559、LY2590443、甲硝哒唑、MK-6096、血管活性肠多肽、环苯扎林、多奈哌齐、多西环素、依那普利、异丁司特、氯胺酮、洛沙平、奥氮平、奥美拉唑、垂体腺苷酸环化酶活化多肽38 、SB-705498、辛伐他汀、四环素 |
研究结果
1.试验注册：
截止到2013年8月1日，有295项临床试验满足RReMiT数据库的纳入标准。其中共214项研究在CTG网站上注册，另外80项试验在ICTRP的其它14个登记处中的1个或多个站点注册。所有研究样本量的中位数约为141例。
RReMiT数据库内的295例研究，分为54例（52%）急性偏头痛治疗试验以及141例（48%）偏头痛预防试验。表A显示了过去15年间，每年试验的注册数目。其中2009年，有最多试验项目启动。而过去5年间（2009-2013），偏头痛预防性试验多于之前5年（2004-2008），急性偏头痛治疗实验间不存在时间关系。
图一：临床试验起始年份图
其中红色柱状代表预防性试验，蓝色柱状代表急性偏头痛治疗实验。
2.研究性药物：
RReMiT内的295项试验，共使用了447种研究性药物。研究最频繁的种类依次为：曲坦类药物（295项研究中占34%），抗惊厥药（22%），非甾体抗炎药（15%），其它（10%），补体/替代治疗（8%），β-受体阻滞剂（7%），止吐药（7%）。联合治疗见于61项试验中（21%），13项试验，比较了不同曲坦类药物，9项试验对其它单一类别药物进行比较。另外，177项试验（60%）含有安慰剂对照组。
而在154例急性偏头痛治疗试验中，研究最频繁的药物种类依次为：曲坦类药物（58%）、NSAID（26%）、止吐剂（12%）、降钙素基因相关肽拮抗剂（8%）、其它（8%）、醋氨酚（6%）。另外，药物联合治疗研究，占所有急性偏头痛治疗实验的30%（46/154），57%的试验含有安慰剂对照组（88/154）。
在141例偏头痛预防研究中，研究最频繁的药物种类依次为：抗惊厥药（40%）、β-受体阻滞剂（13%）、补体/替代治疗（13%）、其它（12%）、抗抑郁药（10%）、肉毒杆菌毒素（8%）。11%的偏头痛预防性试验（15/141），对药物的联合作用进行评估，63%（89/141）的试验包括安慰剂对照组。
3.研究状态与研究结果的可利用性：
295项试验中，43项正在积极招募受试者，7项撤销之前的招募，8项未开始招募工作。对剩余237项研究的结果进行分析，仅200项研究为完成状态。除外2项研究状态未知，在2006年或更早前开始的所有研究，均已完成或终止。
237项研究中，55%的研究有可用的结果（131/237）。对PubMed数据库人工搜索显示，45%的试验（106/237）有同行评论性文章；15项研究将可用的结果，直接张贴于注册网站（CTG）上；10项研究的可用结果，只包括灰色文献。而200项完成的试验中，129项研究能够发现相关结果，具体包括103项试验（52%）有同行评论性文章，15项试验直接将结果张贴到注册网站上，9项具有相关的灰色文献。
大多数完成试验（并非所有），提供了完成日期。2012年8月以及之前完成的试验共163项，57%有同行评论性结果，另外13%有灰色/注册文献。相比之下，RReMiT数据库内，标注的完成日期在2012年8月到2013年8月间的14项研究，没有可利用的结果。
列为2011年之前完成的147项研究中，59%有同行评论性文章（71%有任何形式的可利用结果）。而在2011年8月到2013年8月间完成的30项研究中，只有20%有同行评论性文章（30%有可获得的结果）。对于文章链接到注册记录上的研究来说，平均发表刊物为1.35。
4.预测可用结果的因素：
使用单变量分析，预测能够影响可用结果（同行评论文献、张贴于注册网的结果、灰色文献）的因素，结果显示具体因素包括：CTG网站注册的试验，行业内主要赞助商自助的研究，以及完成时间超过2年（见于表二）。在未校正模型中，研究纳入样本数目低于中位数一项，为反向预测可用结果的因素。
表二：未校正模型中，与同行评论性结果以及任何其他形式可用结果（同行评论性文章、结果存放入注册表内、灰色文献）相关的因素
同行评论性结果比值比/OR（95%置信区间） | 任何形式的结果 OR（95%置信区间） | |
研究在CTG网站上注册（相比于未注册的试验） | 1.8 (1.0–3.4) | 2.4 (1.3–4.4) |
行业内主要赞助商资助（vs没有或行业内次要赞助商资助） | 2.0 (1.2–3.4) | 3.1 (1.8–5.4) |
完成时间超过2年（vs2年以内） | 7.7 (3.1–19.2) | 6.6 (3.0–14.2) |
急性治疗（vs预防性治疗） | 1.2 (0.7–2.1) | 1.5 (0.9–2.5) |
单一研究性药物（vs联合性药物） | 0.7 (0.4–1.4) | 0.8 (0.4–1.4) |
安慰剂对照（vs没有安慰剂对照组） | 1.0 (0.6–1.7) | 1.3 (0.8–2.2) |
纳入受试者数目低于样本量中位数（vs超过中位数） | 0.5 (0.3–0.8) | 0.3 (0.2–0.6) |
当只考虑可用的同行评论性文章时，有意义的预测因素相似，包括：研究于CTG网站上注册，由行业内主要赞助者资助，完成时间超过2年。对试验完成具体时间的数据进行检测，相比于2年内完成的试验，完成时间≥2年但＜4年，≥4年但＜6年，≥6年但＜8年，≥8年的试验，未校正比值比呈现稳定增长趋势，分别为4.6、7.5、8.6、14.6。研究纳入的受试者数目低于样本中位数一项，则为反向预测可用同行评论性结果的因素。
无法预测可用结果（包括同行评论性文章）的变量，包括：治疗类型（急性/预防性）、药物方案（单一药物/联合性药物）以及安慰剂对照组的存在。在多变量分析中，共2项因素可以预测可用结果（表三）。研究完成超过2年的预测作用尤为显著（OR：4.5），对可用的同行评论性结果来说，该因素校正OR值为6.9。而样本量低于平均中位数（141例）的试验，结果可利用性较低。
表三：多变量分析中与可用同行评论性结果或其它类型结果相关因素
同行评论性结果OR（95%置信区间） | 其它类型OR（95%置信区间） | |
于CTG网站上注册（vs没有注册） | 0.8 (0.3–1.9) | 1.1 (0.5–2.6) |
行业内主要赞助者的资助（vs没有或行业内次要赞助者资助） | 1.0 (0.4–2.1) | 1.3 (0.6–3.0) |
完成时间超过2年（vs2年以内） | 6.9 (2.6–18.2) | 4.5 (2.0–10.5) |
纳入受试者数目低于中位数（vs超过中位数） | 0.5 (0.2–1.0) | 0.4 (0.2–0.8) |
结果讨论：
RReMiT能够提供全球所有急性偏头痛治疗实验以及偏头痛预防试验情况一览。如同RReACT一样，RReMiT的成功构建需要大量人工搜索以及若干要求。首先，应该通过不同技术来搜索注册信息，旨在获得所有相关性试验。其次，每个注册记录应该通过个体化检验，确保每项研究只分析一次。另外，需要通过复杂的搜索程序，发现同行评论性文章以外的结果。
尽管，灰色文献的比例很小并且结果不需要永久性存档或同行评议，但仍然不能忽略。ICTRP的11个注册点，允许将注册记录链接到出版物上。然而，即使CTG网站上，也往往没有提供链接信息。而且没有研究评估链接的准确性与相关性。
不可否认，RReMiT数据库具有局限性。首先，不包括非注册性试验，但是试验注册已经变得越发普遍，所以新发表的结果来自未注册性试验的可能性将稳步降低。需要通过人工搜索，确认发布的文章归属为注册性研究，因为40-45%发表的文章没有包括试验注册的数目。许多杂志没有询问试验的注册数目，同时并非所有编辑或出版商认为应该遵循ICMJE指南。如果发表的文章上能够包含研究注册数目，将有利于发现相关结果。
另外，RReMiT没有计算每个试验从完成到发表可用结果间的准确时长，因此不能评估是否遵循了2007年FDAAA的要求，即在特定时间内报道结果。其它研究显示，只有12%试验在完成1年内报道了结果。Ross等研究者通过计算发现，23个月为文章发布的平均中位时间。而Zarin等发现，在CTG网站张贴结果的试验，1年后得到相关同行评论文章的比率从从25%增至50% 。
在RReMiT数据库内，至少于2年前完成的试验中，有同行评论性文章的试验占59%，相之下，2年内完成的试验中，具有同行评论性文章的试验仅占20%。结果没有明确的时间点，因为在完成时间超过2年的研究中，未校正OR值随时长而恒定增长。
如果结果没能发表，责任应该由作者或系统承担么？遗憾但又广为人知的是，阴性结果往往不容易发表。另外，赞助商可能会延迟或阻止结果的发表。而小样本量的研究，往往不容易得到可用结果。
但行业内主要赞助者可能和我们预想的作用相反，在未校正分析中，行业内主要赞助者与可用结果正向相关。其它分析或预后报道，也发现行业内资助性研究，于CTG注册网站上张贴结果的可能性更高。有研究报道，与没有资助的试验相比，行业内资助性临床试验将结果公布于CTG网站上的可能性将增加3倍。这可能由于，行业内资助性试验，共容易得到公众监督以及行业内法规调控。
通过搜索主要临床注册试验，并对近300例偏头痛试验进行分析，RReMiT数据库对研究注册以及结果报道透明化等方面做出重要的贡献。相比于其它疾病，可用偏头痛试验结果的获取更加困难还是更加简易呢？
近期更新的RReACT数据库显示，391项纤维肌痛、带状疱疹后神经痛与糖尿病神经病变性疼痛等相关试验中，46%具有可用结果，30%具有同行评论性文章，与试验完成的时间无关。相比之下，偏头痛试验更容易得到可用结果（55%有任何结果、45%有同行评论性文章）。
但在构建基于证据的治疗指南时，同行评论性文章是不完整的资源。一旦研究发布的文章，没能准确或全面反应可用结果，将造成偏倚性建议。目前，即使大型、精心设计的药物注册性试验，获得的阴性结果仍然不容易被发表。如果，指南试图建议某种药物具有疗效，但许多已经完成的试验中不可用结果，将降低建议的可信性；因为缺少的阴性结果往往多于阳性结果。
目前，全球临床试验完全透明化问题仍然没有解决。20%完成超过2年的偏头痛试验，仍然没有发表相关结果。而针对RReMiT数据库的分析显示，近期完成的研究、小规模研究以及没有主要赞助商资助的研究，获得同行评议文章可能性较少。
