1 临床资料
患者，男性，44岁。因“反复出现头痛伴睡眠差20年”就诊。20年前患者无明显诱因开始出现头痛，为额顶部及双侧颖部钝痛，疼痛时不伴有视物不清、眩晕及四肢乏力等，每次发作持续时间由几分钟到几小时不等，严重的时候甚至出现有恶心的现象，自行服用“头痛粉(含咖啡因)”，症状有所缓解。逐渐地患者需要服用更大量的头痛粉才能缓解头痛，最大量每天摄取20余包。
同时患者睡眠质量下降，主要表现为难以人睡，睡眠浅、容易醒，醒来后难以再次入睡，每天睡眠3~5h不等，脾气暴躁。2年前当地医院查头颅CT未见异常，目前服用“感康(含咖啡因)”，每天服用1盒(12粒)才能缓解头痛。既往史、家族史无特殊，体格检查未见有异常。
人院诊断：神经性头痛，药物依赖（咖啡因）。治疗上停用感康、给予普瑞巴林 75 mg,bid，行对症治疗，当天晚上能够睡眠6h。d2患者出现流鼻涕、腹部及全身关节酸痛，伴有恶心、呕吐及全身出汗等，考虑咖啡因戒断症状，给予补液及服“感康”5粒，症状减轻。d3调整普瑞巴林 75 mg,tid，疼痛有所减轻，未见有恶心、呕吐、流鼻涕等现象。坚持服用普瑞巴林 225 mg·d-1 1周，疼痛消失，晚上睡眠质量有所改善，能够睡7h。
2 讨论
普瑞巴林是第二代抗癫痈药，其作用机制与加巴喷丁类似，通过与中枢神经系统电压门控性Ca2+通道α2-δ-1亚基特异性结合，调节钙内流，使突触前兴奋性神经递质(如谷氨酸盐、去甲肾上腺素、P物质等)释放减少，从而起到抗痉挛、镇痛等作用。
多项研究证实，普瑞巴林能够快速、持久地改善疼痛症状，并能够改善睡眠。本例患者有确切的头部疼痛体验，查头颅CT未见有异常，体格检查未见有阳性体征，排除了脑器质性疼痛，服用普瑞巴林225 mg·d-1 1周，疼痛症状缓解，同时睡眠质量也得到一定程度的提高。
咖啡因是日常饮料中的主要成分，如1 g雀巢咖啡约含咖啡因 35 mg，1 g茶约含25~35 mg，1000 mL可乐饮料含90~100 mg。咖啡因吸收快而完全，生物利用度近100 %。咖啡因是中枢神经系统的兴奋药，在细胞水平上主要通过激动细胞浆内阿诺碱受体、抑制磷酸二醋酶、拮抗γ-氨基丁酸受体和中枢腺昔受体等4个途径发挥作用。
其中，对腺昔受体的作用会导致对其他神经递质（如去甲肾上腺素、多巴胺、5-经色胺、乙酞胆碱与谷氨酸）的继发性效应，临床上咖啡因广泛应用于中枢神经系统、心血管系统、消化系统及内分泌代谢系统。咖啡因的镇痛作用主要与拮抗中枢腺昔受体有关。
本例患者服用大剂量的“头痛粉”——阿咖酚散（每包0.65 g，含咖啡因30 mg）和“感康”——复方氨酚烷胺片（每片含咖啡因15 mg）缓解头痛，主要有效成分为咖啡因。由于大剂量使用咖啡因容易导致耐受，在突然停用该类药物后的24~96h内容易出现戒断症状。
该患者在突然停用“感康”后d2临床上出现有恶心、呕吐及流鼻涕、关节酸痛等戒断症状，治疗上增大普瑞巴林剂量到225 mg·d-1，戒断症状缓解，说明普瑞巴林能够快速抑制咖啡因耐受。可能因为普瑞巴林与中枢神经系统电压门控性Ca2+通道。α2-δ-1亚基特异性结合后，钙内流减少，使突触前兴奋性神经递质——谷氨酸释放减少，N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体激动减弱，而NMDA受体参与了多种药物的奖赏效应和某些药物依赖动物戒断的表达。因此推测普瑞巴林对咖啡因耐受的抑制作用可能是通过抑制NMDA受体实现的，具体作用机制有待进一步研究。
文章摘自《中国新药杂志》2012年第21卷第14期P123-124
文章作者：温金峰 张延赤 宁连才
