细微修饰能降低亨廷顿蛋白质潜在的致病作用

据报道，科学家识别了一种重要的分子开关，其能导致亨廷顿疾病（HD）的发生。HD是一种不能治愈的神经组织退化疾病，能够导致严重的肌肉协调能力和认知能力的破坏。这项研究结果发布在12与24日《Neuron》上，加深了关于HD发病机制的理解，或有助于开发新的HD治疗策略。

亨廷顿病又称亨廷顿氏舞蹈症（Huntingtor`s Disease），为一罕见的单一基因常染色体显性基因遗传性疾病。亨廷顿氏症是一种家族显性遗传型疾病。患者由于基因突变或者第四对染色体内 DNA(脱氧核糖核酸)基质之CAG三核甘酸重复序列过度扩张，造成脑部神经细胞持续退化，机体细胞错误地制造一种名为“亨廷顿蛋白质”（huntingtin，htt）的有害物质。这些异常蛋白质积聚成块，损坏部分脑细胞，特别是那些与肌肉控制有关的细胞，导致患者神经系统逐渐退化，神经冲动弥散，动作失调，出现不可控制的颤搐，并能发展成痴呆，甚至死亡。

这项研究表明，在htt中有两个特殊的氨基酸，丝氨酸13（S13）和丝氨酸16（S16），它们能够磷酸化。磷酸化是相对普遍的信号机制，这种机制使得蛋白能够被调控，主要通过磷酸盐集团附着到特殊的氨基酸上实现的。为了探究老鼠模型中磷酸化对疾病发病机制的重要影响，Yang博士和他的同事们诱导了老鼠的变异，这种变异能引起或抑制完全变异的htt磷酸化。此外，他们用磷酸化的天冬氨酸（SD）或丙氨酸（SA）取代S13和S16。

在试验中，研究人员发现了变异htt诱导的神经类行为缺陷，变异htt聚集以及SA老鼠中选择性的神经退化，但是在SD老鼠中并未出现这些病理改变。此外，SD改变对变异htt蛋白聚集过程有显著影响，而在SA老鼠中则没有。总的来说，这些发现表明，在全长的变异htt中两种氨基酸的细微分子改变显著降低了变异蛋白的潜在病理可能性。

研究人员表示，现在很关键的一点是理解如何对关键分子开关进行修饰，才能够对疾病的发病机理产生重大影响。同样的，筛选能够增强或模仿磷酸化效果的药物，或有助于抑制变异亨廷顿蛋白的影响，预防HD的发生。