脑卒中治疗与康复进展(综述)
脑卒中在美国是第四大致死性疾病，并且是导致长期残疾的主要原因。自1990年起，在美国卒中患者终生平均治疗花费估计高达十万余美元，其中包括治疗的各个阶段(急性治疗期、康复期、非卧床期和家庭护理期)。
卒中患者常见的障碍为运动障碍(包括肢体痉挛状态)、感觉障碍、语言/言语功能障碍(失语症和/或构音障碍)、吞咽障碍、认知障碍、视觉障碍和卒中后抑郁。其中运动障碍最为常见。
虽然卒中的康复需求随时间而极大地增加，但目前只有部分有效的神经康复措施可以使用，而一些有希望的治疗还处于研究阶段。为了探究目前卒中的治疗与康复最新研究成果，来自美国乔治亚州亚特兰大埃默里大学神经与康复学系的Samir R.Belagaje博士等进行了相关综述分析，并发表Semin Neurol 2013年11月刊上。
在本文中，研究人员的主要关注点为：(1)决定脑卒中恢复的主要因素；(2)脑卒中恢复研究转化的挑战；(3)一些有希望的康复措施；(4)未来研究发展方向。主要内容详见下文。
一、认识决定脑卒中恢复过程的主要因素
在本节内容中，研究人员主要概括了决定卒中恢复过程的主要因素，包括损伤初始阶段、社会人口因素、卒中后抑郁、康复疗法和基因等。脑卒中恢复是一个复杂的生物过程，其中存在着许多影响恢复曲线的因素。随着成像工具、神经生理学以及基因方面的发展，使我们对卒中后恢复过程的认识更进一步加深。
1、损伤初始阶段
初始损伤状况是决定卒中后恢复效果的最重要因素。运动功能初始损伤越严重，在慢性期患者所承受的功能障碍也越严重(即，更低的Fugl-Meyer上肢基线得分与上肢卒中后90天得分)。
最近的研究也发现，大多数卒中患者(初始损伤严重的患者除外)可恢复其70%最大恢复潜能。皮质脊髓通路(CST)是通过脊髓连接皮质与四肢肌肉的主要通路。通过评估CST初始损伤程度可对慢性期运动功能障碍进行预测。
床旁运动评估、电生理评估(通过经颅磁刺激[TMS]来诱导健侧肢体肢体诱发电位)和先进的成像工具(使用功能性磁共振[fMRI]技术观察脑活动模式)等方法已发现对运动损伤具有预测价值。而并存疾病(如糖尿病、重度侧脑室周围白质病变和既往卒中史)可对治疗效果产生不利作用。
2、卒中后抑郁
卒中后抑郁(PSD)的发病率可达30%。PSD与卒中恢复之间的相互作用是很复杂的。有研究表明，PSD可阻碍卒中后患者的康复和恢复过程，并且会对其生活质量带来不利影响。而卒中早期的抗抑郁治疗可促进患者的运动功能恢复。
3、康复治疗
康复治疗的类型、剂量和持续时间在卒中恢复过程中充当着很重要的角色，但是这些参数的最佳量尚需进一步优化。例如，卒中3-9个月后，存在少量腕关节和手指运动的患者，使用强制运动疗法(CIMT)会比传统疗法有更大的效益。但是，如果在急性期此疗法的疗效只等同于或并不优于传统疗法。
4、社会人口因素
社会人口因素对卒中后恢复也很重要。尽管有研究发现，年龄更大预后会明显更差。但此结论尚存在争议。总的来说，与其它因素相比，年龄对恢复的影响可能是最小的。与男性相比，女性获得功能独立的可能性会更小，并且更容易致残，但是这方面的机制性差异尚未明了。
卒中在不同种族间也存在差异性。与白人相比，黑人有明显更高的卒中风险、更大的初始严重程度、更多的卒中病死率以及更差的恢复效果。社会经济状况(保险类别、教育程度、家庭总收入等)和接受治疗的程度会对随后的恢复效果产生影响。相对或完全缺乏健康保险患者的康复治疗可能会受到延误或限制，其治疗效果也可能会因接受更少优化治疗而变得更差。
5、基因
遗传多样性可解释人与人之间恢复效果的多样性。一些基因的多态性，如脑源性神经营养因子(BDNF)多态性、载脂蛋白E(Apo-E)基因型、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)多态性以及线粒体DNA基因变异，都可能影响卒中后的恢复效果。在这些基因中，BDNF是研究最广泛的一种。其在突触可塑性、学习和记忆方面方面起着重要作用，因此也影响着卒中的恢复。
在动物实验中，通过鼻内或静脉途径注入外源性BDNF可提高其恢复效果。在人体研究中，BDNF的第66位缬氨酸-甲硫氨酸多态性对运动依赖性的BDNF分泌有影响，并且会减慢运动技巧的获得。存在BDNF多态性的患者恢复效果可能会更差。总的来说，关于基因对卒中恢复的影响还需要进一步的研究。
二、卒中治疗研究转化的挑战
研究者强调，随着卒中康复的发展，该领域所面临的挑战也变得更加明显。在本节内容中，研究人员主要探讨了一些研究人员和临床医师必须面对的关键性问题和争议，而这些问题也指引着卒中治疗和康复的进一步研究。
1、卒中的康复介入最佳时机为何时？
在众多的卒中治疗模式中，康复是急性期过后最早介入的入院治疗措施。虽然治疗师参与了急性入院治疗，但是康复的强度和目标在每个人看来却不尽相同。例如，一些护工认为，接受纤溶酶原激活剂(t-PA)治疗的患者应该绝对卧床休息，以使溶栓后并发症的发生最小化。
临床医生在增加患者的运动方面会显得更为谨慎，他们会考虑这些运动是否会导致血压的升高、摔倒风险增加或早期神经功能恶化。而治疗师在此时可能会感到左右为难，也会使其更少地关注于脑功能的重塑。
最近有研究正尝试明确康复治疗(尤其是运动治疗)的最佳介入时间问题。在一个极早期康复治疗(AVERT)多中心随机Ⅱ期临床试验中，实验人员将住院卒中患者随机分为传统疗法组或极早期介入(VEM)组，并且尽早动员卒中后24小时内的患者进行相关治疗。
研究发现，两组间的死亡人数并没有明显差异。统计显示，两组的摔倒次数、早期神经功能恶化和疲劳度也无明显差异。后续分析发现，动员组的早期和密集动员治疗会比对照组有明显更快的步行能力恢复。此外还发现，VEM与3个月Barthel指数之间没有相关性。并且在相似的试验中也显示了与上述实验相似的结果。而两个试验的主要缺点是样本含量较小。
大样本多中心Ⅲ期AVERT试验才刚刚起步。以上实验的明确发现可促进早期康复介入的标准化，并且也可以类推到其他功能障碍的康复治疗上。
2、康复治疗持续时间与密集度研究挑战
虽然有报道显示，康复治疗的持续时间和密集度对卒中的恢复效果有影响。但是，系统回顾发现“目前的证据只能部分地（有限地）支持更高治疗剂量可更快改善卒中后运动功能恢复”，此问题仍需进行进一步前瞻性剂量探索研究。
此外，目前还不清楚是否在卒中后治疗剂量和运动功能恢复之间存在线性关系。极早期强制诱导运动疗法(VECTORS)显示，更大的治疗剂量不等同于更好的治疗效果。
VECTORS为Ⅱ期随机试验，实验显示，手臂功能传统疗法与高强度强制引导运动疗法(CIMT)对比发现，虽然两个分组通过手臂动作测试(ARAT)得分都有提高，但是高强度CIMT组在第90天显示有明显更低的功能提升。在第90天分析发现，计量匹配CIMT组和对照组没有明显的差异。
相似的结果也在动物模型中发现，在早期进行强制疗法与更差的功能效果有关。基于这些结论，在对早期应用密集疗法(如CIMT)下明确结论前，还需要收集更多的数据进行分析。
3、新技术和设备在康复治疗中应用的挑战
近些年，一些新的技术和设备已用于卒中康复，并且在市面上也可以买到。在卒中后运动实验(LEAPS)中，Duncan等测试了减重支持踏步机与标准家庭物理疗法之间的差异，并尝试提供关于康复开始时间的更进一步答案。
在该单盲试验中，参与者(卒中后12-16周)被随机分为3个持续时间组：卒中后2个月开始的家庭运动计划组、卒中后2个月开始的减重踏步机训练组和卒中后6个月开始的减重踏步机运动组。
该研究的主要结果显示，大多数参与者(52%)的行走功能有改善，但是在3组间没有发现明显差异。除了减重运动组有明显更多的眩晕或昏晕之外，严重不良事件的发生在3组中却相近，小事件也是如此。
这些结果显示，减重支持踏步机训练设备和家庭物理疗法计划之间没有明显的差异性。治疗时间与治疗效果之间也没有任何差异性，但是与晚期治疗组相比，早期治疗组有更快的恢复速度。考虑到可行性和花费因素，家庭治疗计划可能更实际可行。
同样，机器人辅助技术在上肢功能康复上也没有显示比标准疗法更有效。
4、动物实验转化的挑战
在卒中动物模型实验上的成功还没有完全转化到人类研究的成功上。一些人类卒中后出现的功能障碍还不能很好的用动物模型模拟出来。比如，用于康复疗法测试的失语症动物模型制作可行性基本没有。目前已知很多因素都会影响卒中的恢复过程，但只有很少一些因素可在动物模型上模拟出来，这仍是以后康复实验坚实的挑战。
三、新兴的康复模式
在此部分，研究者指出，一些新兴的康复模式已在若干有前景的实验结果中显示，并且可能出现在以后的卒中治疗中。在这些模式中，最引人注目的是无创脑刺激(经颅直流电刺激[tDCS]、重复经颅磁刺激[rTMS])、脑机接口、生物治疗与药物治疗。
1、无创脑刺激
脑刺激是以运动皮层间的“大脑半球互动”为基础的理论模型。在单侧脑卒中后，正常的脑互动被打破，因此产生了运动障碍。该理论模型认为造成卒中后功能障碍的原因是：(1)卒中后两半球运动交互作用失平衡；(2)受损半球的运动神经活性降低；(3)对侧半球运动神经活性过高。可以想象到，通过tDCS或rTMS刺激调整/纠正该不平衡可促进卒中患者的运动功能恢复。
一些针对一侧半球的研究发现，上调患侧运动皮质兴奋性或下调对侧运动皮质兴奋性，可改善慢性卒中患者的运动功能。这就提示了一种可同时调节双侧运动皮质兴奋性的途径。有研究正联合使用双侧大脑半球tDCS或rTMS来促进运动功能恢复。
虽然tDCS和rTMS都是无创性脑刺激方式，但其物理过程却不同。经颅磁刺激是使用磁场在运动皮质区诱导电流而诱发动作电位，而tDCS则直接投射微弱电流于运动皮质区。tDCS的电流通过贴于头皮的电极片传导，它并不诱发动作电位，而是根据刺激极性而模拟出膜电位和皮层兴奋性。
tDCS仪可以手提，因此患者可以在接受康复治疗的同时接受该刺激治疗；而rTMS只能在轮椅上不运动时对患者进行刺激治疗，不可与康复治疗同步进行。
Feng等对2012年前所有与卒中恢复有关的tDCS研究进行了综述。他们发现，tDCS已用于大概300例卒中患者的运动功能恢复、吞咽困难、失语症和视觉障碍研究。并且在此综述发表以后，至少有9篇关于卒中恢复的tDCS临床试验结果发表。在这9篇报道中，除了一个大样本多中心随机研究外，大部分研究都是小样本概念验证性研究，并且大多数研究都显示了阳性结果。
ClinicalTrials.gov最近列举了25个正在进行的与卒中恢复有关的tDCS研究。我们也期待在不久的将来会有一个关于tDCS研究的决定性成果。
应用tDCS促进卒中恢复的研究具有挑战性的问题包括：最佳剂量和搭配、对卒中患者的长期安全性以及tDCS效应量。
rTMS已被美国食品药品监督管理局(U.S.FDA)批准为“耐药性抑郁”治疗措施，但其应用于临床卒中恢复的治疗效果还不明确。但因其可以调节皮质兴奋性，已对其进行改善运动功能恢复的检测。一般认为，低频刺激可使损伤对侧大脑皮质的运动区兴奋性下调，或高频刺激来可使患侧大脑皮质的运动区兴奋性上调。
一般来说，rTMS在临床应用中是安全的。但有一个安全方面的顾虑是rTMS可导致卒中患者癫痫，尤其是高频刺激。尽管双侧刺激均显示对治疗效果有积极的作用，但是还不清楚在哪一侧大脑皮质进行rTMS的效果会更好。还需要足量样本的双盲假对照Ⅲ期临床实验来进行进一步验证。
2、脑机接口
另一个新兴技术是脑机接口(BCI/BMI)。在伴随运动功能障碍的卒中患者中，其意念到运动的通路与执行实际功能的通路之间的联系是中断的。因此，BCI技术的概念就是通过读取大脑发出的信号，并使用解码程序控制外周设备而打破该中断。
执行此功能的元件包括记录皮质信号(通常为脑电图)的传感器、提取目标信号(如手的运动)并对其进行解码的处理器以及执行目的信号的效应器(通常为电脑屏幕光标、机器人手臂或轮椅)。在一些系统中，设备甚至可提供给患者一定的感觉反馈，以改善其运动功能。因此，BCI通常归类为神经假体。
BCI的使用和疗效在近些年已有所研究，虽然只是一些预实验和初步研究，但就目前来说，其结果还是很有希望的。目前，BCI已用于卒中患者的康复治疗，比如功能性电刺激改善患者足下垂、机器人辅助治疗上肢功能以及辅助运动成像治疗技术等。
后续的研究需要验证这些预实验结果的准确性，并更好的识别哪些卒中患者可从该治疗方法中最大获益。该治疗方法的局限主要包括复杂运动信号解码、设备花费和适应个体化治疗的需要等问题。
3、生物疗法和药物治疗
3.1生物疗法
生物治疗药物是一种使用生物方法产生的治疗性材料。在卒中恢复中，最常用的是干细胞技术，营养因子也包含在此类别中。此外，还有一些药物干预。
由于干细胞具有分化成多种细胞类型的能力，所以这些细胞一旦移植就可分化为神经元和胶质细胞，因此可替代受损的脑组织。然而，在过去的十年内，一些证据表明，神经干细胞移植并不是绝对必要的。进一步的证据表明，干细胞分化为神经元和胶质细胞可能不是导致恢复的主要原因。
研究观察到的主要现象为：首先，移植后有益作用(细胞的分化和整合到局部环路)过早的出现；其次，尽管神经元的分化可以观察到，但是干细胞的分化和整合程度与功能改变之间没有联系。还有证据表明，外周移植的细胞不能够穿过血脑屏障而产生神经修复作用。在动物模型中，当内源性干细胞移植到损伤部位时，可观察到增殖，但不久之后就凋亡了。
干细胞的移植既可以通过静脉也可以通过动脉进行。除了移植外源性细胞外，另一种方式则可能用于内源性干细胞招募。在大鼠模型上已观察到这些内源性干细胞位于室管膜下区。对干细胞活化和迁移很重要的分子为：基质细胞源性因子-1(SDF-1)和其受体(CXC趋化因子受体-4[CXCR-4])。
促红细胞生成素(EPO)也显示对干细胞有信号分子的作用。输注EPO可能促进干细胞的迁移，并且可能会成为一种新的卒中治疗方法。干细胞可产生多种因子，包括血管内皮生长因子(VEGF)、纤维母细胞生长因子(FGF)、神经胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)和脑源性神经营养因子(BDNF)，并且这些因子在突触发生上具有重要作用，它们可促进轴突和/或树突的生长。
从概念上讲，神经网络可以通过重新排布而得到修复，而不是简单的损伤脑组织替换。鉴于营养因子在卒中恢复中的作用，外源性因子治疗可能也是有效的，一些因子有可能负责诱导自然祖细胞的迁移。
3.2药物治疗
除了生物疗法外，药物在卒中恢复中也发挥着很重要的作用。最明显的就是“氟西汀对急性缺血性脑卒中运动功能恢复”实验。在该双盲安慰剂-对照实验中，偏瘫或轻偏瘫的卒中患者在卒中5-10天后随机分组氟西汀组或安慰剂组，并接受治疗3个月。主要运动功能测试是通过Fugl-Meyer运动量表(FMMS)测量的。结果显示，相比对照组，氟西汀组FMMS得分明显更高。
药物除了简单的治疗卒中后抑郁外，选择性5-羟色胺受体阻滞剂(SSRI)可能还有助于康复恢复。其它抗抑郁剂或神经调节剂也发现有助于卒中恢复。例如，胆碱酯酶抑制剂和谷氨酰胺的临床试验显示，两者可改善失语症的康复效果；多巴胺能药物也可以改善卒中后抑郁和注意力。但该实验的局限性是样本含量小以及损伤面积和位置存在不一致。
在解释诸如药理学初级研究结果时应该谨慎，因为后续的研究可能得出与前者相矛盾的结果。例如用于卒中恢复的安非他命研究。在健康人群中的研究发现，前驱型使用安非他命可提高运动训练的效果。安非他命对轻偏瘫患者初步结果显示，药物联合物理治疗可促进功能恢复。
在卒中恢复的大样本研究中，参与者随机分组接受物理治疗联合10mgD-安非他命或物理治疗加两次安慰剂治疗。虽然两组整体上两组没有差异，但是D-安非他命治疗加快了手臂中度功能障碍的恢复。然而，后续的临床随机对照研究结果却显示比较混乱。
四、未来的发展方向
研究人员通过分析对未来的卒中治疗和康复进行了展望。并指出，在接下来的十年将会是卒中恢复和康复进展重要的十年。随着各种实验的陆续完成，康复介入的时间和强度问题将会得到一个满意的答案。
新技术的进展将会为卒中治疗提供新的药物、干细胞、脑刺激以及其它治疗方法(比如虚拟现实)。结合各种不同的疗法和介入，可能会出现更有效的个体化治疗方案，并且也会是卒中治疗的一个新的发展方向。
生物标记可能有助于更好地为患者选择和调整个体化治疗方案，此外也可能用于预测和检测患者对特殊疗法的反应程度。
新技术也将会促偏远地区或农村的患者接受更好的治疗。对于居住于偏远地区而康复中心又未建立的患者来说，远程医疗具有提高患者接受程度和降低治疗不一致性的潜力。
以患者为中心的康复计划应该针对于有功能残余但是没有保险支持的患者展开，该计划可以是更家庭式的，并且更多地关注于患者的“自我训练”或“全面健康”。康复策略和疗法的发展不仅要关注于有效性，而且更应该具有成本效益和高效性。
卒中康复领域的前景是光明的，在未来的几年里，临床医生将会有更多有效的方法用于卒中的治疗和康复。
