干货：溶栓后脑出血和口舌部水肿应对策略
1996 年 FDA 批准了重组组织型纤溶酶原激活物（r-tPA）用于卒中的溶栓治疗，目前静脉溶栓仍然是急性缺血性卒中最主要、最有效的治疗方法之一。而溶栓治疗的并发症--症状性脑出血（SICH）是临床医生溶栓治疗时最大的顾虑之一。与自发性脑出血相比，溶栓后 SICH 可能体积更大、症状更重，并且通常为多灶性（图 1）。如何治疗溶栓后 SICH 是临床医生面临的重大挑战之一。
图1. 溶栓相关的脑出血，本图显示的是右侧颞叶脑出血，伴周围水肿及占位效应，最终导致大脑镰下疝和小脑幕裂孔疝
近期，The Neurohospitalist 杂志发表了一篇由美国梅奥诊所 Carroll 教授等撰写的综述，详细描述了溶栓后症状性脑出血和舌咽水肿的临床表现、机制以及推荐治疗方案。
溶栓后症状性脑出血
静脉 r-tPA 溶栓治疗的卒中患者其症状性脑出血（SICH）的发生率大约为 6%。一项纳入 15 项研究共 2639 例患者的 meta 分析显示，SICH 发生率为 5.2%。目前为止，临床研究中定义溶栓后 SICH 的标准尚不一致。NINDS 研究中，SICH 定义为「与患者临床情况恶化具有时间相关性的、CT 证实的出血」。
然而实际情况下，与临床情况恶化具有时间相关性的出血发生率很高。因此，PROACT II、ECASS 以及 SITS-MOST 等研究共同提议将定义修订为「NIHSS 评分下降 4 分以上，并且不是由于评估者主观波动所致，而是与临床症状相关的脑出血」。有关 SICH 发生的时间点也无定论，在 NINDS、SITS-MOST 以及 DEFUSE 研究中其时间点为 36 小时；而在 ECASS II 研究中为 7 天。
SICH 相关危险因素和病理生理
目前认为某些患者特征可增加溶栓后 SICH 发生概率，这些因素包括高龄（> 80 岁）、卒中严重程度、高血糖和糖尿病、高血压、双重抗血小板治疗（血小板降低）、CT 低密度病灶（早期缺血性改变区域 > 1/3 大脑中动脉支配区）、从发病到治疗的时间、肾功能损害等。
溶栓后 SICH 的潜在发生机制十分复杂。血液循环中的纤维蛋白降解产物会导致纤维蛋白原减少及血小板功能障碍，再灌注产生的氧自由基也会导致血管壁破坏和崩解。除此之外，r-tPA 与血脑屏障的破坏相关。
溶栓相关 SICH 一般发生于与缺血部位不相关且较远的其他部位（图 2），可以为单发或多发。与缺血病灶内脑实质出血相比，溶栓后出现远隔血肿的患者可能更多为女性，年龄更大，并且可能既往有卒中病史（> 3 个月）；并且卒中更严重，早期即出现缺血征象。远隔出血另一个潜在机制为脑淀粉样血管病（CAA），也是女性患者、高龄患者多见。
图2. 一例右侧大脑前动脉缺血性卒中患者接受溶栓治疗后出现脑干（A）和左侧侧脑室（B）出血
随机临床研究显示 r-tPA 剂量在 0.9 mg/kg、最大剂量为 90 mg 之内治疗是安全有效的；但也有提议认为在 ICH 高风险人群中可以使用低剂量 r-tPA，比如东亚人群。日本和台湾各有一项研究对 0.6 mg/kg 治疗剂量的 r-tPA 疗效进行了探索，但这些研究结果尚未通过随机对照研究加以证实。
溶栓后 SICH 的治疗
目前有关溶栓相关出血的治疗尚没有统一标准化指南，笔者推荐 NINDS 研究中的方案作为临床治疗的选择（总结 1）。大部分 SICH 发生在接受溶栓治疗后的 24 小时内，而致命性出血则发生在前 12 小时内。如果医生怀疑溶栓后 SICH 的可能性，应立即停止溶栓治疗，直至排除 ICH 的可能。
总结 1. 溶栓后脑出血的管理方案
1. 疑似脑出血（新发头痛、恶心、呕吐等）：
（1）停止 r-tPA 输注；
（2）立即抽血进行检查：PT、PTT、血小板计数、纤维蛋白原、血型、交叉配血；
（3）立即行平扫头颅 CT 检查。
2. 证实脑出血？
（1）给予 6-8 个单位冷凝蛋白输注，随后给予 6-8 个单位血小板输注；
（2）神经外科会诊；
（3）血液科会诊，注意目前的凝血功能；
（4）静脉给予 ε-氨基己酸 4-5 g，输注 1 小时以上；随后每隔一小时给予 1 g，直至出血停止；
（5）每 4 小时检查一次纤维蛋白原水平，根据需要输注冷凝蛋白，并维持纤维蛋白原水平 >150 mg/dl；
（6）每 15 分钟监测一次血压；
（7）定期监测血液学参数（全血细胞计数、PT/PTT），重新评估凝血状态，需要时给予输血治疗；
（8）考虑复查头颅 CT 检查以评估 ICH 是否扩大；
（9）有关外科和/或内科治疗需要商讨共同决定。
同时，临床医生必须排除其他原因导致的神经系统恶化，比如血流动力学不稳定、癫痫、感染，并进行紧急凝血功能的检查。如果证实存在严重的或危及生命的出血，需要立即给予冷凝蛋白（6-8 个单位）以及血小板（6-8 个单位）输注。每隔 4 小时检查一次患者纤维蛋白原水平，以及给予冷凝蛋白输注维持纤维蛋白原水平 > 150 mg/dl。
其他药物，包括凝血酶原复合物（PCC）、纤维蛋白原、新鲜冰冻血浆（FFP）、以及重组因子 VII 等在溶栓后 SICH 治疗中的有效性尚不明确。目前尚没有针对溶栓后 ICH 患者血压管理的指南，因此可遵循自发性脑出血中有关血压管理的指南；并建议目标血压维持在 160/90 mmHg，如果患者 SBP 升高至 150-220 mmHg 时，将其降至 140 mmHg 是合理的（总结 2）。
总结 2. 溶栓后 ICH 患者血压升高的推荐管理方案
1. 如果收缩压（SBP）> 200 mmHg 或平均动脉压（MAP）> 150 mmHg，考虑通过持续静脉输注治疗进行积极降压处理；
2. 如果 SBP > 180 mmHg 或 MAP > 130 mmHg，并且同时怀疑颅内压（ICP）增高时，需要监测 ICP，并使用间断或持续静脉降压药物，同时维持 CPP（脑灌注压）> 60 mmHg；
3. 如果 SBP > 180 mmHg 或 MAP > 130 mmHg，但没有 ICP 增高征象，可考虑适度降压（比如将 MAP 降至 110 mmHg 或维持在 160/90 mmHg），每隔 15 分钟监测一次血压。
只有当 r-tPA 的纤溶作用得到了足够的纠正之后才考虑外科干预，而目前也尚没有统一的标准和指南。
此外，在临床上通常会遇到的一个问题是「如果 SICH 发生了，r-tPA 给予多长时间之后逆转纤溶作用是合理的」？由于缺乏统一的指南，笔者推荐在 24 小时时间窗内进行逆转，而这一时间窗也与 ICU 监测时间、随访 CT 时间、凝血功能异常时间以及开始给予抗血小板治疗的时间一致。
溶栓和血管性水肿
溶栓后口舌部血管性水肿不如 SICH 那么常见，据估计其发生率约为 1.3%-5%。通常表现为短暂性和自限性的舌部和嘴唇肿胀，可能导致气道梗阻和呼吸窘迫，需要紧急插管或气管切开治疗。
其发生具体机制尚不清楚，可能的危险因素包括 ACEI 使用、高加索人种以及岛叶和额叶卒中等。尽管目前没有特定的治疗指南，笔者推荐采用美国辛辛那提大学学者制定的一个治疗方案（总结 3）。
总结 3. 静脉溶栓后口舌血管性水肿的治疗
1. 在静脉溶栓治疗结束之前 20 分钟开始检查口舌部情况，并且重复几次，直至溶栓治疗结束后 20 分钟；观察是否存在单侧或双侧舌部肿胀；
2. 如果怀疑口舌部血管性水肿，需要立即：
（1）停止溶栓治疗；
（2）静脉给予 50 mg 苯海拉明；
（3）静脉给予 50 mg 雷尼替丁或 20 mg 法莫替汀；
3. 如果在上述治疗后舌部仍持续肿胀，需静脉给予甲基强的松龙 80-100 mg 治疗；
4. 如果血管性水肿出现任何恶化的情况：
（1）给予皮下注射 0.1% 肾上腺素 0.3 ml 或喷雾剂 0.5 ml 治疗；
（2）耳鼻喉科/麻醉科会诊，或立即进行环状软骨切开术或气管切开术，或纤维鼻内镜进行气管插管；
5. 如果舌部肿胀，但可进行经口气管插管--立即进行经口气管插管；
6. 如果肿胀过于严重，行经鼻气管插管；
7. 如果出现喘鸣，且压迫气道，行气管切开。
总结
静脉 r-tPA 溶栓治疗不仅可改善患者临床预后，也相对安全。严重的并发症包括症状性脑出血和口舌血管性水肿。尽管这两种并发症都不是那么常见，但却可危及生命，需要特别关注。尽管目前对这两种并发症的治疗没有统一指南，基于经验数据以及其他研究提出了可能的治疗方案，可作为临床实践的指导，直到有更加明确的临床数据出现。
